刘成海_好大夫在线
微信扫码

微信扫码关注医生

有问题随时问

综合推荐热度 3.3

在线服务满意度 暂无

在线问诊量 1679

左箭头 返回医生主页 门诊信息 患者投票 科普文章 患者问诊 心意礼物 患友会
刘成海

刘成海

主任医师 教授
在线问诊 团队接诊 预约挂号 私人医生
左箭头 返回医生主页 门诊信息 患者投票 科普文章 患者问诊 心意礼物 患友会

学术前沿

肝纤维化中西医结合治疗进展与发展方向

发表者:刘成海 1882人已读

肝纤维化主要表现为肝组织内细胞外基质(ECM)的过度增生与异常沉积,常见于嗜肝病毒、酒精、药物、血吸虫、代谢异常以及自身免疫损伤等引起的大多数慢性肝病,是肝脏对慢性损伤的一种修复反应,可引起肝功能减退与门静脉高压,最终形成肝硬化或肝癌。因此,有效治疗肝纤维化对于改善慢性肝病预后,降低病死率至关重要。上海中医药大学附属曙光医院西院肝硬化科刘成海

一、           对于慢性肝炎肝纤维化,病因治疗是必须的,抗肝纤维化治疗也是必要的

炎症与纤维化是各种慢性肝病的二大重要病理特征,目前已经明确肝纤维化与早期肝硬化是可逆的。如Chang等[1]采用ETV治疗慢乙肝7年,入组293例,完成前后2次有效肝活检57例,结果肝组织炎症改善96%,肝纤维化改善率88%。Marcellin等[2]采用替诺福韦治疗慢乙肝5年的资料表明,入组585例患者中489例完成240周治疗,348 例患者完成治疗前后2次肝活检,176例(51%)肝纤维化减轻或逆转(Ishak评分);其中96 例入组时即为肝硬化(Ishak评分5以上)的患者中有71(74%)例获得肝纤维化逆转。以上研究表明有效抑制乙肝病毒复制可减轻或逆转肝纤维化

但是,以上研究尚存在一些问题:(1)入组时以肝纤维化为观察对象的研究多、以肝硬化为对象者较少。(2)缺乏平行对照。(3)评价指标单一,缺少临床结局指标,如肝功能失代偿期的发生率。(4)入组时病例较多,但第二次肝活检的病例数较少,那些没有完成疗程的患者实际病理情况如何,尚不得而知。此外,尽管抗HBV或抗HCV治疗后病毒学应答良好,部分患者肝组织内依然存在炎症和纤维化,并可继续激活肝星状细胞(HSCs),促进纤维化的进一步发展。而抗病毒治疗无效的患者,更可能发生肝纤维化。在临床实际中,我们也越来越多的发现,虽然患者应用抗病毒药物后出现良好的病毒学与生化学应答,但最终依然出现肝纤维化肝硬化。因此,慢性病毒性肝炎出现“关口后移”现象,即慢性活动性肝炎减少,而肝硬化患者却在增多。其原因在于患者体内HBV并非被清除而是被抑制,肝组织中依然有HBV DNA与cccDNA 存在。或即使HCV被清除,也存在机体免疫、HSCs自活化、肝组织微环境改变等诸多复杂原因可促进肝纤维化持续进展。因此,对于慢性病毒性肝炎,抗病毒是必须的,针对肝纤维化治疗也是必要的。对于缺乏特异性病因治疗的慢性肝病如非酒精性脂肪肝等更是需要重视抗肝纤维化治疗。

二、抗肝纤维化的中西医结合临床治疗进展

1990年代Brenner等[3]曾提出抗肝纤维化理想药物“三原则”:专一性作用于肝脏;特异性调节胶原等细胞外基质成分代谢;无明显毒性。但迄今临床上仍缺乏符合这些原则的抗肝纤维化生物或化学药物。

中医药抗肝纤维化经历了经验总结、实验探索与循证医学研究等3个阶段。上世纪70年代前为经验总结期,如王玉润教授认为肝硬化的病机是“肝络阻塞,血瘀气滞”,治疗上以活血化瘀、行气通络为基本大法;关幼波则认为气虚血滞是早期肝硬化之本,多用健脾益气、益肾柔肝与活血通络之品等。上世纪70年~90年代为实验研究时期。较多地开展了中药抗肝纤维化的实验研究,代表性研究包括强肝软坚汤、丹参、桃仁及其提取物、甘草甜素等。上世纪90年代以后开展临床试验与作用机制研究,彰显了中医药抗肝纤维化的治疗学优势,体现在:

(1)出现抗肝纤维化的中药新药或经验方。扶正化瘀胶囊(片)是其中的代表之一,该产品由虫草菌丝、丹参、桃仁、松黄及绞股蓝组成,多中心、随机、双盲、平行对照治疗慢乙肝患者6个月,以肝组织病理为主要疗效评价指标。216例患者93例治疗前后2次肝活检(扶正化瘀方组50例,对照组43例),结果显示扶正化瘀方治疗后纤维化逆转率达52%,显著优于对照组的23%[4]。近期发现扶正化瘀胶囊对乙肝肝硬化的肝组织学也有较好的改善作用。而新近完成扶正化瘀片抗慢丙肝肝纤维化的美国II期临床试验,结果证实了该产品的安全性、耐受性与良好作用趋势。复方861合剂由丹参、黄芪、陈皮、香附、鸡血藤等10味中药组成,多中心观察对慢乙肝与早期肝硬化患者的治疗作用,治疗组52例,安慰剂组50例,肝组织病理结果证实该方对慢乙肝肝纤维化、早期肝硬化有效[5]

(2)形成肝纤维化的中医证候共识。经过文献调研,专家意见咨询与讨论,中国中西医结合学会肝病专业委员会于2006年形成了《中西医结合肝纤维化诊疗指南》[6],认为肝纤维化的基本证候病机为“正虚血瘀”,正虚主要表现为气阴两虚,血瘀则主要表现为瘀血阻络。当然,在肝纤维化病变的不同阶段、不同患者,可有不同的证候表现,主要包括肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚等。提示肝纤维化的中医治疗既要重视益气养阴、活血化瘀的基本治法,可选用黄芪、白术、生地、沙参、麦冬、白芍、丹参、桃仁、当归、赤芍等。但也要在此基础上,结合患者的主要证型,分别选加茵陈蒿汤(肝胆湿热证)、逍遥散(肝郁脾虚证)或一贯煎(肝肾阴虚证)等。以上共识形成7年来有效推动了中医药治疗肝纤维化的规范发展。

(3)初步建立抗HBV与抗肝纤维化中药联合应用的慢乙肝治疗新策略。近年来国内针对HBV复制与纤维化二大关键环节开展了大量的综合治疗研究,两项系统评价结果表明扶正化瘀胶囊联合核苷类似物治疗乙肝肝纤维化,其血清肝纤维化标志物(HA、LN、P-III-P、IV-C)的改善程度优于单一抗病毒治疗[7,8]。另一项系统评价结果表明复方鳖甲软肝片联合阿德福韦酯治疗乙肝肝炎肝纤维化,其对血清肝纤维化标志物的改善优于阿德福韦酯单用组[9]。刘金旭等[10]还观察了IFNa-2b联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎的疗效,发现联合治疗方案在改善肝功能及纤维化指标方面优于单用IFNa-2b者。表明抗病毒与抗纤维化联合应用可提高慢乙肝的临床疗效。

三、中医药抗肝纤维化研究的发展方向

提高临床疗效是治疗学研究的根本目的,目前的中医药抗肝纤维化研究尚存在设计不严谨、评价指标不完善、中西药物联合应用的作用机制不清楚等问题,需要我们在优化方案设计、改进评价方法、中药新药研发等方面不断努力,以提高治疗水平。

(1)加强临床评价研究,细化设计,优化治疗方案。肝纤维化虽然是各种慢性肝病的共同病理特征,但不同病因所致的肝纤维化在具体病理形态与病理机制上依然各具特点,例如HBV肝纤维化以TGF-b/Smad2信号通路活化为主,而HCV与血吸虫肝纤维化则可能以IL-13/Stat/ERK信号通路为主[11],中医学则表现为不同的证候类型;而且肝纤维化是一动态的发展过程,临床上表现为不同的疾病阶段。因此,应该细化设计病因治疗与抗肝纤维化中药干预的联合应用方案。病因不同,干预措施也不同,例如针对乙肝肝纤维化可采用核苷(酸)类似物或干扰素,丙型肝纤维化可干扰素及其直接抗病毒药物(Telaprevir、Boceprevir等),自身免疫性肝炎采用免疫抑制剂等。不同的中医证型,其抗肝纤维化中药也应各不相同。在联合使用方式上也当有所相同,如乙肝病毒难以清除,对于乙肝肝纤维化一开始即两者合用;而丙肝病毒现在已经可以清除,对丙肝肝纤维化可以先清除HCV,再以抗肝纤维化中药序贯治疗等。

    (2)加强临床结局观察。肝纤维化作为一种病理形态,目前的常用评价方法包括肝活检、血清生化学、肝组织硬度等,均存在特异性与敏感性等问题。而肝纤维化的主要临床结局是失代偿期肝硬化或肝癌,此二者容易判断。因此,延长观察时间,以终末期肝硬化或肝癌的发生率作为终点指标进行疗效评价,可以较好评价抗肝纤维化治疗对慢性肝病患者的长远利益,从而建立科学可靠的临床治疗方案。

(3)改进肝纤维化的评价方法。首先,改进病理学评价。目前肝活检肝组织胶原沉积病理分析存在“取样误差、反映静态结果、病理学家主观差异”等弊端。可增加检测α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)或血小板衍生生长因子受体等,以评价肝纤维化的活动性。此外,对于纤维化程度的判断,除了Ishak或Metavir 分期外,对整个组织切片采取图像扫描与定量分析,可以克服判读者之间差异,提高可靠性。其次,积极开展肝纤维化功能性指标—肝静脉压力梯度(HVPG)测定。HVPG与肝组织病理中的纤维化面积、小结节数量等密切相关,不仅直接反映门脉压力,并且是肝纤维化的功能指标[12]。此外,应重视肝纤维化的遗传背景与危险因素。同一病因所致的肝纤维化在发展速度上往往存在个体差异,因此,在观察对象的选择上,不仅要考虑病因分类、病理分期,也要考虑到单核苷酸多态性等遗传背景、危险因素等,使得基线更为均衡一致。

(4)基于肝纤维化中医临床经验与关键病理环节的创新中药研发。近半个世纪以来,中医药学积累了丰富的抗肝纤维化临床经验,立足于这些经验积累的源头优势,基于肝纤维化的关键病理环节,药物化学与药理学相结合,筛选、发现有效成分组分,研发功效优越、质控可靠、机制清楚的新一代中药成分复方产品,将是今后中医药抗肝纤维化药物研究的重要方向。

中医学认为“方证对应”,首先可以在经验方药中、开展同类功效方剂的药效比较,发现针对特定证候或病理模型的有效中药复方。进一步通过优化方剂配伍、单味饮片有效组分/成分配伍、疗效评价、质量控制等,对有效方剂进行深度研发。现代化学提取分离及高通量高内涵生物活性检测等技术的提高与应用,使得中药复方的复杂活性成分及其作用特点的发现成为可能。但如何将来源于不同中药、各具特点的活性成分进行优化组合,使其发挥更大效应则是需要探索的重要科学问题。我们将扶正化瘀方进行了效应成分及其组合的初步研究,首先化学表征该复方口服后的体内血清吸收成分,明确其在肝纤维化动物模型体内的药动代学规律,继而以肝纤维化发生的关键信号分子为靶标,计算机虚拟筛选有效成分、并将多种细胞与整体模型评价相结合,发现多种针对肝细胞损伤、肝星状细胞活化、内皮细胞损伤及血管新生等的活性成分;最后通过中药组分定量配伍技术,对这些活性成分进行重新组合,再通过体外细胞实验评价,初步发现几种候选成分复方,为后续研究奠定了基础。

目前抗肝纤维化药物的实验研究报道较多,但临床新药转化甚少,其主要原因之一是动物模型与人类肝纤维化疾病发病机制存在较大差异,使得动物实验与临床疗效之间存在差距,因此加强和改进临床前疗效评价也尤为重要,除多模型评价外,观察时间窗口也要多样化,不仅要观察造模期间的药效,更需要观察模型建立、停止染毒后的药物作用等等。观察指标除了肝组织胶原沉积病理形态与胶原生化定量外,还需要结合HSCs 活化、血管新生等促纤维化相关指标以进行全面评价。通过这些努力,可望发明来于传统中医、疗效与品质优于传统的新一代抗肝纤维化中药产品。

本文是刘成海医生版权所有,未经授权请勿转载。

问医生

图文问诊开始

预约就诊
×
分享到微信
打开微信“扫一扫”,即可分享该文章

发表于:2014-02-20 14:15

网上咨询刘成海大夫

刘成海医生暂时不接受网络咨询

刘成海的咨询范围: 肝硬化, 乙肝脂肪肝, 肝脏肿瘤