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黎纬明

主任医师 副教授
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学术前沿

噬血细胞淋巴组织细胞增生症的诊断与治疗研究进展

发表者:黎纬明 人已读

一、定义

噬血细胞淋巴组织细胞增生症(hemophagocytie lymphohistiocytosis,HLH)又称噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS),是一种单核巨噬系统过度反应性疾病,其临床特征为发热、肝脾和(或)淋巴结肿大、全血细胞减少、肝功能异常和凝血障碍,组织学特征为组织细胞或巨噬细胞的过度增生与活化。本症以儿童病例报告为多。自1952年由Farquhar和Claireaux作为一种家族性疾病首次报道以来,相关的报道逐渐增多,并且越来越受到国内外重视。近年来的研究深化了对该病的发病机制及治疗的认识。武汉协和医院血液科黎纬明

二、分类

HLH分类及相关疾病

1.原发性或遗传相关性噬血细胞淋巴组织细胞增生症(primary or hereditary hemophagocytic lymphohistiocytosis,pHLH or hHLH)

(1)家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症(FHL):

已知基因缺陷(穿孔素、Munc13.4、Syntaxinl1);

未知基因缺陷

(2)免疫缺陷综合征相关性HLH(immunodeficiency syndrome related hemophagocytic lymphohistiocytosis,iHLH):

1)Chediak Higashi综合征(CHS);

2)格里塞利综合征(Griseelli syndrome,GS);

3)X性联淋巴增生综合征(X-linked lymphoproliferative syndrome,XLP)

2.继发性或获得性噬血细胞淋巴组织细胞增生症(secondary or acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis,sHLH or aHLH)

(1)外源性因素(病原体、毒素)所致感染相关性HLH;

(2)内源性因素组织损伤、代谢产物等相关性HLH;

1)结缔组织性疾病如巨噬细胞活化综合征(MAS);

2)恶性肿瘤如恶性淋巴瘤、急性白血病等相关性HLH

三、流行病学

HLH属于临床少见病。FHL为一种常染色体隐性遗传病,每年发病率大约为0.12/10万。70%的FHL在1岁以内发病。男性发病率略高于女性或与女性相同。继发性(反应性)噬血细胞淋巴组织细胞增生症分为感染相关噬血细胞淋巴组织细胞增生症、肿瘤相关噬血细胞淋巴组织细胞增生症以及其他原因所致,如结缔组织病以及先天代谢性疾病,发病率没有确切统计。

四、病因和发病机制

各种类型HLH的分子生物学基础及其发病机制

1、家族性HLH目前,将FHL及其基因异常分为4类,即FHL-1~4,

1)FHL-1:是FHL的一种亚型,由Ohadi等于1999年首次提出,他们在对4名巴基斯坦和1名沙特阿拉伯患者进行基因检测时发现,位于染色体9q21.3-22的两个与细胞周期负调控相关的基因CKS2和GAS1突变时,患者Thl细胞分泌炎症因子下调障碍,导致巨噬细胞持续活化。他们认为,这两个基因突变与FHL发病机制有一定关系,但迄今尚未得到证实。

2)FHL-2及穿孔素基因:1999年Stepp等首次证实,定位于10q21的穿孔素基因(PRF1)与FHL也有关,约20%的FHL患者存在PRF1突变。这些患者都为PRF1基因的纯合子或不同等位基因上的杂合子突变。可使细胞毒细胞表面极少甚至无穿孔素表达,并可损伤非Fas依赖的细胞毒杀伤作用。患者父母为无症状携带者或突变杂合子,其NK细胞、CD8+或CD56+T细胞穿孔素水平均下降,部分还存在NK细胞溶解功能受损。穿孔素在NK和CTLs细胞颗粒酶介导细胞毒作用中起关键作用,穿孔素基因突变导致穿孔素功能不全使NK和CTL的细胞毒功能受损,从而对某些病毒或细菌感染失控,促炎症细胞因子水平异常升高,导致HLH,定义为HLH-2或FHL-2。穿孔素基因包括3个外显子,编码区在外显子2和3,包括一个21个氨基酸的信号序列、一个近300个氨基酸的与C9补体蛋白高度同源性区域、一个36个氨基酸的表皮生长因子样结构域及一个132个氨基酸的与蛋白激酶C有同源性的C2区。

报道的PRF1突变最常见的为第1122位鸟嘌呤突变为腺嘌呤,导致在374位的色氨酸密码子突变为终止密码子,产生一个截短的无功能的穿孔素蛋白,尤其在土耳其患者中发生率更高。某些突变表现为与地域和种族有关。众多的PRF1突变,可因穿孔素表达下调、稳定性下降、蛋白质构象改变而导致穿孔素活性受损,进而不能锚定靶细胞和溶解细胞。然而,病情严重程度与穿孔素基因突变的类型包括错义、无义和移码突变并无相关性。不过,也有报道认为发病年龄推迟者多为错义突变,但与无穿孔素基因突变比较时,两者发病年龄间却无统计学差异。此外体内存在少量穿孔素蛋白者较完全缺如者发病要晚。

3)FHL-3及Uncl3D基因:Uncl3D是2003年由Feldmann等发现的,此种HLH被称为FHL-3亚型。Uncl3D定位于染色体17q25,包含32个外显子,编码1090个氨基酸的基因产物Munc13-4对细胞毒性颗粒的出胞非常重要,这个过程要求快速转运包含穿孔素的溶细胞颗粒至靶细胞黏附点,然后颗粒锚定并与细胞膜融合。Muncl3-4是参与囊泡启动的蛋白家族Muncl3中的一员,是在囊泡膜融合前启动溶细胞颗粒分泌作用时所必需的。

Rab依赖的膜协调锚定及SNARE(可溶性N-已基顺丁烯二酰亚胺)敏感因子黏附蛋白受体依赖的膜融合,包括t-SNARE(靶细胞膜上)和v-SNARE(囊泡上)在Muncl8同系物样蛋白质辅助下相互识别并形成轴心复合物使两个膜最终融合在一起。此外,突触结合蛋白synaptotagminl,Muncl3-1等在钙离子诱导的出胞中起关键作用。Muncl8-1通过结合于syntaxinl(突触融合蛋白)的闭合构象来阻止轴心复合体形成,而Munel3-1使Munc18-1从Syntaxinl中分离而使之可促进融合前轴心复合体的形成。Muncl3-4是为已经锚定的细胞毒性颗粒的囊泡膜融合作准备的,Uncl3D突变不影响分泌性颗粒的极化及分泌性囊泡与细胞质膜的对接,但损伤了启动囊泡及接下来的溶细胞性酶的释放,导致FHL-3发生。Uncl3D突变可导致羧基末端不同长度的截断,或高度保守区域内结构基因的缺失,从而影响蛋白质的稳定性等使Muncl3-4蛋白质发生改变。而这些突变产生蛋白质缺少C2A和(或)C2B等结构域,使Muncl3-4部分或全部生物功能缺失。该突变类型占30%左右。FHL-3与FHL-2不同,前者是溶解性颗粒出胞功能缺陷,后者是穿孔素功能缺陷。

4)FHL-4及STX11基因:2005年Zur Stadt等定义FHL-4及相关基因STX11。该基因定位在染色体6q24上,只有2个外显子,其中外显子2包含所有的编码区,中间有一个37 kb的基因间隔。

STX11基因编码产物为突触融合蛋白Syntaxinl1,共有287个氨基酸,至今只发现膜成分,主要在粒-单核细胞系中表达,而在B或T系细胞上不或弱表达。Syntaxinl1为t-SNAREs中的一员,与其他Syntaxin相比,其包含一个富含半胱氨酸的羧基末端取代一个疏水的膜锚定点,此外还保留了可被聚乙二醇辛基苯醚(Triton X-100)溶解的膜蛋门成分。囊泡转运分子机制的最后步骤是由囊泡和靶膜之间的三元复合体桥介导的,二元复合体包括v-SNARE如VAMP(突触小泡蛋白)、t-SNARE如Syntaxinl1及SNAP 23/25/29中的一个组成的。Syntaxinll在分泌过程中认为是与SNAP23结合的,与一个晚期核内体区域和高尔基体外侧网络之间的过渡期结构有关。Syntaxin11可能与转运囊泡由细胞内区域至细胞表面相关。因不是直接相关,故抵御病原体功能不足表现较FHL-2临床症状轻,发病也相对稍晚。目前仅在库德人中发现该突变,提示该突变具有很强的种族特异性。目前已发现3种突变:①369-370 delAG/374-376 delCGC,这种5个碱基的缺失突变导致第124位的缬氨酸缺失并出现移码突变,在60位后出现终止密码子,导致Syntaxin l1丢失;②包括外显子2在内的一个19 kb基因组缺失,导致蛋白质完全丢失;③无义突变C802T,导致第268位的谷氨酸密码子突变为终止密码子。Syntaxinl1只有在纯合子突变者体内完全缺失,而在健康对照及FHL-4杂合子突变父母外周血单核细胞中仍可检测到。STX11及编码蛋白的作用机制尚未完全阐明。

(上述第一点:家族性HLH有个简单的版本,见下文)

FHL发病机制目前已发现FHL分为四类:①FHL-1:由Ohadi等于1999年首次提出。染色体定位于9q21.3-22,相关基因未知。患者Thl细胞分泌炎性因子下调障碍,导致巨噬细胞持续活化。②FHL-2:1999年Stepp证实,定位于10q21的穿孔素基因(perforin,PRF1)和FHL有关。患者出现PRF1基因突变,使得细胞毒性细胞表面极少或是没有穿孔素表达。穿孔素在NK细胞和CTLs细胞颗粒酶介导细胞毒作用中起到关键作用,穿孔素基因突变导致穿孔素功能不全,使得NK细胞和CTLs细胞的细胞毒功能受损,从而对某些病毒、细菌等感染失控,造成高细胞因子血症,导致一系列临床表现。约20%-40%的FHL患者存在PRF1突变,在部分北美患者达到50%。③FHL-3:Uncl3D基因是2003年由Feldmann等发现的,定位于染色体17q25,基因产物Munl3-4对细胞毒性颗粒的出胞很重要。Uncl3D突变损伤了启动囊泡以及接下来的溶细胞酶的释放,导致FHL-3发生。约20%的FHL患者存在Uncl3D突变。④FHL-4:2005年Zur Stadt等首次定义FHL-4及相关基因STX11。该基因定位于染色体6q24上,可能参与囊泡转运机制。目前只在库尔德人中发现该突变,发生率约为10%,考虑该突变有种族特异性。STX11及编码蛋白的作用机制尚未阐明。

2、iHLH的分子生物学基础及其发病机制GS、CHS、XLP三类免疫缺陷综合征,均发现相关的基因突变。

1)GS-2与Rab27a基因:GS是一种常染色体隐性遗传病,2型(GS-2)患者中发现可伴HLH表现。其基因Rab27a包括7个外显子,前2个不参与翻译,编码一个小鸟苷三磷酸(GTP)酶,除脑以外,其在体内广泛表达。该酶与活化T细胞中细胞毒性囊泡出胞过程有关,Rab27a和Munc13-4有直接的相互作用,且该复合体对调控分泌性颗粒与细胞质膜的融合是必需的。在同一个土耳其患者中,同时有Rab27a的错义突变Ala87Pro和Muncl3-4的突变Leu403Pro。在颗粒出胞作用传送细胞毒性底物过程中,颗粒锚定于细胞膜上融合之前,细胞膜需要预处理,而这需要Rab27a结合至Munc13-4上。淋巴细胞活化后,胞浆型Rab27a由无活性的鸟苷二磷酸(GDP)结合形式转化为定向于溶解性颗粒的有活性的GTP结合形式,然后与细胞毒性细胞内的特异性效应物(突触结合蛋白样蛋白SLP等)相互作用,使颗粒能够到达并与细胞质膜对接。目前报道的突变有外显子2中的1个碱基缺失,导致第50位精氨酸缺失并出现移码突变,在35位后提前出现终止密码子。外显子4中的错义突变导致了第87位丙氨酸突变为脯氨酸;一个17 kb基因组缺失导致了Rab27a外显子2~5丢失。这些突变产生截短的蛋白产物。此外,还有3个错义突变:①第73位色氨酸突变为甘氨酸,位于保守的GTP结合基序内,影响了与特异性效应物的相互作用;②第130位亮氨酸突变为脯氨酸;③第152位丙氨酸突变为脯氨酸,位于Rab蛋白的高度保守区内,破坏了蛋白质的折叠。总之,Rab27a功能不足的患者存在极化了的溶解性颗粒不能与免疫突触处细胞质膜成功对接,从而导致溶解性颗粒释放内容物功能受损,并影响CT和NK细胞的活性。

2)CHS与LYST基因:CHS是常染色体隐性遗传病,色素沉着不足伴HLH、T和NK细胞功能降低。是由CHS1/LYST基因突变引起的,CHS1基因即溶酶体运输调控因子LYKF,编码一个3801个氨基酸的蛋白质。无义或移码基因突变后导致截短蛋白质的产生。少数错义突变者的临床症状较轻。目前确切机制尚不清楚。有研究表明,该CHS1/LYST基因突变后可导致溶酶体内蛋白质基本结构排列异常,从而导致各种蛋白质在跨高尔基网络之间或从早期到晚期内含体的转运受损。CHS患者CTL细胞中极化于免疫突触的巨型细胞毒性颗粒的分泌功能受损,但具体在哪一步影响了出胞作用尚待进一步研究。

3)XLP与SH2DIA基因:XLP是X性联遗传性免疫缺陷,当机体感染EB病毒后可发生不适当的反应,大多数将发展成HLH。此种HLH的临床表型与SH2D1A(一种在T和NK细胞中表达的含有SH2结构域的小分子蛋白)缺陷后发生EB病毒感染相关性免疫缺陷症的XLP非常类似,分子基础是SLAM(信号淋巴细胞激活分子)相关蛋白SAP的突变,在XLP患者发生率高达60%-70%。这个突变发生在SH2结构域内,包含SAP/SH2DIA/DSHP蛋白,与免疫受体中SLAM的多个细胞表面受体有关。SAP能促进Src相关蛋白酪氨酸激酶FynT的募集和活化,以参与免疫细胞内的信号转导。而且SAP通过与SLAM结合在NK细胞介导的细胞毒性中发挥促进细胞毒性的作用。相反,在无SAP时,这些受体则抑制细胞毒性。由于这些受体存在,XLP患者的细胞毒性功能严重受损,损伤它们杀伤EB病毒感染的B细胞的能力,并导致HLH的发生。

3、继发性HLH通常分成以下3型:(1)感染相关性HPS(infetion associated hemophagocytic syndrome,IAHS),大多由病毒感染引起,故又称为病毒相关性HPS(VAHS),也可由细菌、真菌、原虫等感染引起。(2)肿瘤相关性HPS(malignancy-associated hemophagocytic syndrome,MAHS),可发生于恶性肿瘤治疗前或治疗过程中,多见于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤等。(3)其他原因:如幼年性类风湿关节炎、SLE、某些药物等,又称MAS。继发性HPS的病理生理与家族性HPS一样,但对其发病机制的了解相对较少,继发因素造成机体免疫功能紊乱至关重要。最近有研究显示,EB病毒(EBV)感染后EBV的膜潜伏蛋白1(LMP1)表达增强;也有研究发现,EBV感染后出现IL-18/IL-18结合蛋白(IL-18BP)之间失衡,IL-18/IL-18BP达4.5以上。上述原因均可导致机体细胞毒T细胞和巨噬细胞凋亡受阻,细胞毒T细胞和巨噬细胞增殖与活化、NK细胞功能缺陷、Thl细胞增高诱生大量细胞因子。

五、病理

国际组织细胞协会协作组(WGHS)将组织细胞疾病分类如下。I级:Langerhans细胞组织细胞增生症;II级:非Langerhans细胞组织细胞病,包括2类,即原发性和继发性HLH;III级:与组织细胞相关的恶性疾病,如急性单核细胞白血病、树突状组织细胞肉瘤、单核细胞相关性组织细胞肉瘤、恶性组织细胞病等。这种分类方法对于认识HLH的发病机制和指导临床诊断与治疗有重要意义。本症病理改变主要是单核巨噬细胞系统中发现良性的淋巴组织细胞浸润,组织细胞呈吞噬现象(噬血细胞),吞噬最多的是红细胞,也可吞噬血小板和白细胞。受累器官为肝、脾、淋巴结、骨髓、中枢神经系统,此外,甲状腺、胸腺、肺、心、小肠、肾和胰腺等器官亦可受累。

六、临床表现

1、发热高水平的IL-1、IL-6、TNF-α作用脑的发热中枢诱导发热。IL-1和TNF-α促进环氧酶活性诱导局部产生前列腺素E2,间接刺激发热中枢诱导发热。IL-6通过促进花生四烯酸的释放,也促进PGE2合成。

2、全血细胞减少详细的机制尚不明了。遗传性HLH由于IL-1、TNF-α和IFN-γ抑制造血与加速凋亡。继发性HLH与组织细胞吞噬血细胞有关。

3、高甘油三酯血症通常脂蛋白分解酶分解甘油三酯为游离脂肪酸和甘油,TNF-α通过NO减低脂蛋白分解酶活性而致高甘油三酯血症。

4、低纤维蛋白原血症由巨噬细胞产生高水平的纤溶酶原活化质,血纤溶酶浓度增高,分解纤维蛋白原。即便在还没引起低纤维蛋白原血症的患者亦可检出纤维蛋白原裂解产物(FgDP)。

5、高铁蛋白血症由活化的巨噬细胞分泌,因此铁蛋白可作为简便的HLH病态标记。

6、可溶性白细胞介素2受体(sIL-2R,即可溶性CD25)和β2巨球蛋白由活化的淋巴细胞产生,与铁蛋白一样亦可作为HLH病情演变的标记。

7、肝脾大、高胆红质血症和神经学异常表明淋巴细胞、组织细胞的组织浸润。

8、血管通透性增强IL-1、IL-6和TNF-α等作用于血管内皮细胞和血管平滑肌细胞通过产生前列环素和NO等导致血管通透性增强和血管平滑肌弛缓。

9、弥漫性血管内凝血(DIC)由细胞因子引起血管内皮损害之外,TNF-α和IL-1作用于血管内皮细胞促进纤溶酶原活化物抑制质-1和组织促凝血酶原激酶(tissue thromboplastin)的产生,触发血栓前状态向DIC进展。

10转氨酶、乳酸脱氢酶(LDH)增高由全身的组织损害所产生。TNF-α引起细胞内线粒体损害诱导凋亡。

HLH相关临床表现和实验室异常

临床表现发生率

发热60-100%

脾肿大35-100%

肝大39-97%

淋巴结病变17-52%

皮疹3-65%

神经症状7-47%

实验室异常

贫血89-100%

血小板减少82-100%

中性粒细胞减少58-87%

高甘油三酯血症59-100%

低纤维蛋白原血症19-85%

高胆红素血症74%

七、实验室检查

1、血象多为全血细胞减少,以血小板计数减少最为明显,白细胞计数减少程度较轻;观察血小板计数变化,可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时,首先可见血小板计数上升;而在病情恶化时,则首先见到血小板计数下降。

2、骨髓像早期为增生性骨髓像,噬血细胞现象不明显,常表现为反应性组织细胞增生,无恶性细胞浸润。该病极期除组织细胞显著增生外,红系、粒系及巨噬细胞系均减少,可有明显的吞噬血细胞现象。晚期骨髓增生度降低,很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制相鉴别。有的病例骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞,胞体延长如马尾或松粒状,可能是HLH的一种特殊类型的淋巴细胞。

3、血液生化检查血清转氨酶、胆红素、三酰甘油、LDH、中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)可增高。在全身感染时,可有低钠血症、低清蛋白血症及血清铁蛋白增多。

4、凝血功能在疾病活动期,可有血浆纤维蛋白原减低,纤维蛋白降解产物增多,部分凝血活酶时间延长。肝损害时凝血酶原时问也可延长。

5、免疫学检查抗核抗体(ANA)和抗人球蛋白试验(Coomb S试验)可呈阳性。在疾病活动期,IFN-γ水平增高,IL-10水平也多增高。家族性HLH常有NK及T细胞活性降低。

6、脑脊液检查细胞数增多,主要为淋巴细胞,可能有单核细胞,但很少有噬血细胞,蛋白质增多,部分患者即使有脑炎的临床表现,其脑脊液亦可能正常。

7、病理学检查受累器官病理活组织检查在单核巨噬细胞系统发现良性的淋巴组织细胞浸润,组织细胞呈吞噬现象,以吞噬红细胞最多,有时也吞噬血小板和白细胞。

八、诊断

由于缺乏特异性实验室诊断方法,诊断HLH有时非常困难,因而误诊和漏诊者较多。家族性与继发性HLH很容易混淆。一般认为,2岁前发病者多提示为家族性HLH,而8岁后发病者,多考虑为继发性HLH。2~8岁发病者,则要根据临床表现来判断,如果还难确定,则应按家族性HLH处理。但成年人发病也不能完全排除家族性HLH。

1991年HLH的诊断指南由组织细胞协会基于常见的临床、实验室和组织病理学特征提出。然而,有些HLH患者亦可能有不典型的和隐蔽的过程并不总是符合所有的标准。而且有部分患者病程中可发生一个或多个诊断标准的迟现。根据这些既往的和以后扩充的临床与实验室知识重新修订新的诊断指南。

2004年修订的HLH诊断标准

如符合以下1或2项之一HLH的诊断可确立

(1)分子诊断与HLH相一致

(2)符合以下8项HLH诊断标准中的5项以上

1)最初的诊断标准(在所有的HLH患者进行评估)

A)发热

B)脾肿大

C)血细胞减少(累及外周血≥2-3系血细胞):

血红蛋白<90 g/L(<4周的婴儿:Hb<100 g/L)

血小板<100×109/L

中性粒细胞<1.0×109/L

D)高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症:

空腹甘油三酯≥3.0 mmol/L(即≥265mg/dl)

纤维蛋白原≤1.5 g/L

E)骨髓或脾或淋巴结内见噬血细胞增多,无恶性肿瘤的证据

2)新的诊断标准

F)NK细胞活性低或缺如(依据当地的实验室检验作参考)

G)铁蛋白≥500μg/L

H)可溶性CD25(即可溶性IL-2受体)≥2400 U/ml

注释:

(1)如果在就诊时不能证实噬血细胞活动,需进一步搜寻。如果骨髓标本不能确定,可能需从其他器官取材。多次骨髓检查对诊断有助。

(2)如下的发现对诊断提供强烈的支持证据:(a)CSF中细胞增多(单个核细胞)和/或蛋白增高,(b)肝活检组织学图像类似于慢性持续性肝炎

(3)其他诊断有关的临床和实验室发现异常为:脑膜症状、淋巴结增大、黄疸、水肿、皮疹、肝酶异常、低蛋白血症、低钠血症、VLDL(极低密度脂蛋白)升高、HDL(高密度脂蛋白)降低。

2004版诊断指南中的指标并非都要符合才能进行治疗,因为即使到病程晚期,也并不一定符合上述指标,当临床高度怀疑HLH时,早期应积极治疗,否则会出现不可逆性器官损伤。HLH的诊断指南中对HLH诊断作出明确指导,而对于各类型的HLH的诊断并无详细说明,继发性HLH除掌握HLH诊断标准之外,还应对原发病作出相应明确诊断。

九、治疗

治疗原则:本病发展快,预后差,一旦诊断应当马上治疗,甚至可以在不完全符合诊断标准时,边治疗,边观察病情变化。常用药物为以下几种:①依托泊苷:为细胞毒性类药物,对单核和巨噬细胞及组织细胞的选择性作用强,可以促细胞凋亡。②皮质激素:可以杀伤淋巴细胞,抑制细胞因子产生,诱导抗原提呈细胞。较多应用的皮质激素为地塞米松,因其通过血-脑脊液屏障较醋酸泼尼松好。③环孢素A(CSA):CSA对T细胞有明显抑制作用。④丙种球蛋白:免疫调节作用。

FHL发病平均年龄在2.9个月,平均诊断年龄在4.9个月。不经治疗,中位生存率小于2个月。1994年,国际组织细胞协会提出了一个噬血细胞淋巴组织细胞增生症的治疗方案(HLH-94方案),该方案为应用VP16+地塞米松+CSA治疗,并提出在疾病稳定期进行造血干细胞移植,具体如下:地塞米松每日10mg/m2与依托泊苷每周150 mg/m2,连用3周,第4周起减量;第9周起依托泊苷每2周用药1次,并加用环孢素每日5~6 mg/kg口服,共用1年。有神经系统症状者,前8周每2周鞘内注射甲氨蝶呤1次。该法旨在提高患儿的生存率。患儿在完成此治疗病情稳定后,应争取做异基因造血干细胞移植。其他常用的化学治疗方法有:长春碱、长春新碱分别与激素联用,亦可同时反复行血浆置换;依托泊苷或替尼泊苷与激素联用;依托泊苷与激素联用,鞘内注射甲氨蝶呤联合头颅放射治疗取得良好效果;也有学者主张,在患儿病情缓解时,用上述药物小剂量维持治疗。在2002年发表的HLH-94的治疗结果:113例(15岁以下),随访时间平均为3.1年,预计3年存活率为55%,移植后3年预计存活率为62%。由于应用HLH-94方案在早期治疗和维持治疗交界处容易导致病情复发,组织细胞协会制定了HLH-2004方案。

2004方案致力于FHL的治疗,但是可以同样应用于继发的HLH。8周早期治疗后,所有FHL,或者严重、持续、复发的继发HLH患者要接受维持治疗。一旦有合适的供者,异基因骨髓移植越早越好。在非FHL的患者,完成早期的8周治疗,达到缓解后就可以停止用药。在继发HLH患儿,如感染相关和肿瘤相关的,治疗原发病最重要,如果必要的话,化疗和免疫抑制治疗同时应用。

HLH-2004方案具体内容如下:早期治疗:①依托泊苷(鬼臼乙叉甙):150mg/m2每周2次静滴(1~2周)。150mg/m2每周1次静滴(3~8周)。②地塞米松:l~2周,10 mg/m2;3~4周,5 mg/m2;5~6周,2.5 mg/m2;7周,1.25 mg/m2;8周减停。③环孢素A:6 mg/(kg·d)(每日分2次服用),目的浓度200 mg/L(有效浓度)。④鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松:出现进展性的中枢神经系统症状或者脑脊液异常情况要进行4周的鞘内注射。维持治疗:是早期治疗的延续,目的在于保证疾病在9~40周处于非活动期。①鬼臼乙叉甙:150mg/m2每2周1次。②地塞米松:每2周应用:10 mg/m2用3天。③环孢素A:目的浓度200 mg/L。对于FHL来说,异基因骨髓移植是惟一的治愈方法。

对于难治性HLH,有人提出应用CHOP方案(阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)部分有效,ACOPP方案(阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、丙卡巴肼)及ABVD方案(阿霉素、博莱霉素、长春新碱、达卡巴嗪)治疗,也有提出应用抗CD25抗体,即抗IL-2受体的人源化单抗-达利珠单抗,商品名为赛尼哌(zenapax),肿瘤坏死因子-2α(TNF-2α)等治疗。有报道用大剂量丙种球蛋白及抗胸腺细胞球蛋白(ATG)亦可使诱导缓解。不论应用哪种方案,一旦病情稳定,应进行异基因骨髓移植。

继发性HLH治疗应基础病与HLH并重。病毒或细菌感染常可诱发并加重病情,因此抗生素的正确应用是必要的。对于肿瘤相关患者,如HLH发生于治疗前的免疫缺陷,则治疗主要是抗感染及抗肿瘤;如果发生于化疗后,肿瘤已缓解则停止抗肿瘤治疗,而采用上述治疗方案。

十、预后

未经化疗的FEL患者常在数月内死亡,存活>1年不到10%。经过正规化疗的,有存活9年的报道,目前只有造血干细胞移植才能治愈FEL。对于iHLH,临床过程差异很大,从轻微病例到致死性病例均有发生,死亡率为20%-42%。有文献对198例感染相关性HLH进行了追踪,其中103例(52%)死于全血细胞减少、器官衰竭或DIC。3岁以下者1/2以上死亡;1岁以下的患者预后极差,29例中只有9例存活。由EB病毒诱发者死亡率最高(>60%),其他病毒感染诱发者死亡率约为50%。细菌感染诱发者治愈率最高。恶性肿瘤相关性HLH预后与原发病能否治愈有关。但从目前的临床病例和疗效来看,死亡率几乎为100%。

十一、结语

综上所述,HLH不是一种单一病因的疾病,而是一组病因及发病机制错综复杂而临床表现类似的综合征,其许多分子学基础及其发病机制尚未完全阐明,诊断方法也还是排除性的,漏诊率高,目前国内尚不能在分子基因水平上作出诊断,因此,继续深入研究HLH疾病相关基因突变,建立具有确定诊断意义的基因诊断方法和进一步提高治疗效果是今后努力的方向。

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发表于:2014-11-06 18:53

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