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首都医科大学附属北京世纪坛医院 肿瘤内科

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学术前沿

胃癌的免疫治疗

发表者:任军 2267人已读

   目前胃癌治疗是以手术切除联合术后化疗、免疫治疗等方式进行治疗免疫治疗一直被人们寄以厚望然而由于肿瘤发病机制复杂对肿瘤免疫机制认识还不够深入以及胃癌异质性明显发病机制多样各种治疗对胃癌的疗效存在差异但免疫治疗的理念最符合人们的期望尤其在肿瘤预防肿瘤切除术后预防复发转移等方面有着非常积极的意义目前肿瘤免疫治疗方面有不少研究进展值得胃癌治疗的研究借鉴以期有所突破首都医科大学附属北京世纪坛医院肿瘤内科任军

一、基于效应T细胞的免疫治疗

二十世纪八十年代,淋巴因子激活的杀伤细胞lymphokine-activatedkiller cell,LAK治疗肿瘤包括胃癌的临床与实验研究报道很多但由于对抗原提呈细胞认识有限仅靠IL-2刺激诱导的LAK缺少特异性抗原的激活识别肿瘤的特异性不高总体效率较低在报道LAK4Rosenberg等提出了肿瘤浸润淋巴细胞tumor infiltrating lymphocyte, TIL的新概念报道了从肿瘤组织分离TIL其体外抗肿瘤效率是LAK50100 Koyama等应用TIL治疗23例进展期胃癌病人临床获益CR+PR+ SD率为34.8%8/23)。

为了改进TIL免疫应答效率诸多学者做出了不少有益的尝试Mineharu等运用T细胞重编码reprogramm-ingT cell策略由此增强T免疫治疗效率

 

二、基于树突状细胞的免疫治疗

大量研究表明,DC与胃癌进展分期侵袭转移和预后密切相关DC为基础的胃癌免疫治疗的相关基础和临床研究很多运用肿瘤相关抗原tumorassociated antigenTAA或肿瘤特异性抗原tumor specific antigen TSA刺激DC增强免疫应答的效率和特异性这些临床研究显示部分受试胃癌病人在接受抗原刺激的DC出现血清肿瘤指标下降肿块缩小除了直接用抗原刺激DC成熟外也有通过载体将特异性抗原的RNA cDNA 转染DC使之在DC 中翻译成多肽被人类主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)分子直接提呈动物研究也证明了DC 疫苗在体内的有效性小鼠胃癌细胞系MFCRNA负载的小鼠脾脏DC皮下免疫小鼠后可有效活化体内NKCTL,显著抑制体内胃癌的生长而用胃癌细胞裂解物负载p53过表达的DC免疫BALB/c小鼠,同样可有效抑制荷瘤小鼠体内胃癌的生长

基于DC 疫苗的胃癌免疫治疗在临床上进行了大量研究自体胃癌组织裂解物负载或转染胃癌腹水细胞mRNA的胃癌患者外周血单个核细胞( peripheral blood mononuclear cellPBMC)来源的DC,可诱导出CTL 反应和IFN-γ分泌类肝素酶在胃癌组织高表达,过表达类肝素酶的人PBMC来源的DC可诱导针对类肝素酶阳性胃癌细胞的CTL反应,并促进IFN-γ分泌DC疫苗在胃癌患者体内也取得了较好的临床效果,但仅限于少数病例的个体治疗Kono 等将HER-2 抗原肽负载的DCHERA-2/neu 高表达的胃癌患者真皮内接种,9例中有6例患者体内可检测到HER-2/neu抗原肽特异的CTL反应1例患者肿瘤标志物(CEACA199)明显减少,2例肿瘤缩小超过了50%,疫苗使用过程非常安全,没有明显的副作用。Homma 1例胃癌患PBMC来源的DC与该患者胃癌细胞融合,并注射于皮下,发现其腹水和下肢水肿明显减少,CEACA19-9 水平下降Kanazawa等在超声内镜引导下将DC注射到2例患者胃癌组织内部,发现其中1位患者的肿瘤标志物降低,腹水减少

三、基于DC联合细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗

近年来通过体外培养DC 联合细胞因子诱导杀伤细胞cytokine-induced killer, CIK的免疫治疗策略逐渐兴起DC-CIK组合不仅解决了肿瘤抗原的识别和提呈问题且通过抗原刺激的DCCIK 体外共培养致敏使DC激活T 细胞的效率也大大提升再回输给病人发挥更特异强效的抗肿瘤作用DCCIK的体外共培养不仅减少了CIK扩增时IL-2的用量还可获得数量更多识别效率更高的杀伤细胞一项针对110例胃癌术后病人的临床随机对照研究也证实DC-CIK联合化疗组病人3年和5年生存期比单纯化疗组均显著延长对于无法手术的期病人同样显示出显著疗效

四、基于调节性T细胞的免疫治疗

调节性T 细胞regulatory T cellTregCD4+T细胞中一个特殊的亚群主要高表达CD25FoxP3已发现Treg在许多肿瘤组织中的数量显著增加并通过诱导活化细胞的死亡无能化或免疫应答调节等途径引起外周T细胞免疫耐受是肿瘤预后不佳的指标因此清除Treg 是抗肿瘤细胞免疫治疗的一项重要策略目前主要通过单克隆抗体去除CD25阳性细胞或阻断Treg表面CTLA-4抑制性通路两种策略来实现

Okita 等在体外扩增LAK的同时加入抗CD25单克隆抗体去除Treg后的LAK增殖能力显著上升其中的杀伤性T细胞cytotoxic T lymphocytesCTL杀伤胃癌细胞株的能力也显著增强Ralph等报道了运用抗CTLA-4单克隆抗体tremelimumab二线治疗18例晚期胃癌病人其中1例病人肿瘤部分缓解并维持了32个月4例病人病情稳定虽然这个二期临床试验的结果并不如预期那样显著优于化疗但其因低毒和安全的优势备受关注

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发表于:2014-09-15 07:35

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