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Treg细胞研究进展及其与白塞病

发表者:陈永 人已读

Treg细胞研究进展及其与白塞病

陈永,管剑龙

(复旦大学附属华东医院免疫风湿科,上海 200040)复旦大学附属华东医院免疫风湿科陈永

摘要:调节性T细胞(Treg细胞)在保持自身免疫耐受和平衡中起非常重要作用,参与多种免疫紊乱性相关疾病,在保持自身免疫耐受和抗感染、抗肿瘤细胞的免疫反应中起重要调节作用。近年来对Treg细胞的研究比较广泛,但其在白塞病(Behcet disease, BD)的发病机制中作用尚不清楚。现有人体和动物研究表明BD活动期Treg细胞及其分泌的功能因子增高,但仍存在争议,另外Treg作用于BD的靶点亦不明确,需要进一步研究。

关键词:调节性T细胞;白塞病;自身免疫;炎症;白介素-10;转化生长因子

Literature Review on Regulatory T Cells and Its Relation with Behcet Disease

CHEN Yong, GUAN Jianglong

Rheumatologic Department, Huadong Hospital, Fudan University Shanghai 200040

AbstractRegulatory T cells (Tregs) plays essential role in maintaining the homeostasis of autoimmune resistance. Tregs participate in multiple immunological disorders, such as anti-inflammatory, cancer etc. Extensively researches had been applied on Tregs. Some study investigated its role in the mechanism of Behcet disease (BD), and demonstrated Tregs and its secretions were higher expressed in active phase of BD, which is however, debatable as the research in this area is not adequate. Further research on Tregs in BD pathogenesis is needed.

Keywords: regulatory T cells; Behcet disease; autoimmune; inflammation; IL-10; TGF-β

调节性T细胞(Treg细胞)是CD4+淋巴细胞的一个亚群,起先被称为抑制细胞(suppressor cells[1]Treg细胞在保持自身免疫耐受和平衡中起非常重要作用,参与多种免疫紊乱性相关疾病[2-4]。因此Treg细胞有修复从过敏到癌症等广谱的免疫相关疾病修复潜能。在保持自身免疫耐受和抗感染、抗肿瘤细胞的免疫反应中起重要调节作用。

白塞病(Behcet disease, BD)又称丝绸之路病、口--生殖器三联征等,是一种主要表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎和皮肤损害的慢性全身性血管炎症性疾病。BD可累及消化道、关节、大血管(以深静脉血栓形成为主)、神经系统(主要累及脑干)、肺、肾和附睾等器官。本病在东亚至中东和地中海地区发病率相对较高,故被称为丝绸之路病BD的发病机制尚不明确,目前认为是自身免疫性疾病和自身炎症性疾病交叉综合症。目前Treg细胞在BD发病中的机制研究尚较少。现有人体和动物研究表明BD活动期Treg细胞及其分泌的功能因子增高,但仍存在争议,另外Treg作用于BD的靶点亦不明确,需要进一步研究。

收稿日期:2015-12-21.

基金资助:上海卫生系统第二批重要疾病联合攻关重点项目(2014ZYJB0010)

通讯作者:管剑龙(1962-),博士,主任医师,教授,博士生导师,email:guanjianlong@medmail.com.cn

作者:陈永(1986-),博士研究生,研究方向:Treg/Th17与白塞病,email:417033196@qq.com

1 Treg细胞功能

Treg细胞分泌TGF-βIL-10,并需要特定的细胞因子TGF-β和转录因子FoxP3来完成其分化。它能够抑制自身免疫,对自身抗原的耐受起着重要作用,并在感染性疾病中保护组织不被损伤[5]。在机体清除病原体后,它对免疫反应处于负调节状态,从而对慢性感染形成慢性病理反应的保护机制[6, 7]Treg细胞可以通过多种机制达到抑制炎症和免疫反应的作用,包括细胞接触依赖机制,即通过表达细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4CTLA4)来竞争性抑制T细胞表面配体达到抑制免疫激活的作用;和非细胞接触依赖机制,即分泌抑制性细胞因子,如,IL-10TGF-β[8]

2 Treg细胞的分化

根据Treg细胞的成熟部位可分化为两类亚群,即自然Treg细胞(nTreg)和诱导Treg细胞(iTreg)

2.1 自然Treg细胞

nTreg细胞是T细胞在胸腺中正常成熟并进入外周组织发挥抑制T细胞自身反应激活的作用[9]nTreg细胞从胸腺中释放时已特征性表达FoxP3,有抗原特异性并在外周组织中长期存在[10]。其发生和扩增需要IL-2、和TCR/CD3复合体、CD28的共同刺激[11, 12]nTreg细胞离开胸腺组织后还需要TGF-β来对其进行维持[10, 13]

2.2 诱导Treg细胞

iTreg细胞是由幼稚T细胞抗原启动后从外周淋巴器官中直接发展而来。iTreg细胞为FoxP3 + CD4 + CD25+,它们通过生成免疫抑制因子如IL-10TGF-β介导其免疫抑制活性[9]。在CD4+ CD25−细胞中诱导FoxP3表达的关键因子是IL-2TGF-β[10, 13]FoxP3表达后与TCR接触从而充分分化为iTreg细胞,可发挥下调TGF-β信号的作用[10]

3 Treg细胞效应物质

3.1 IL-10

IL-10在免疫反应的不同时期和不同解剖学位置发挥着抑制炎症的作用。IL-10起先被称为Th2型细胞因子,但进一步研究发现IL-10的产生与Treg细胞介导的免疫耐受密切相关[14]。目前我们知道,不仅Th2Treg细胞分泌IL-10IL-10是免疫系统的多种细胞广泛表达的细胞因子,包括Th1 Th2Th17细胞亚群、Treg细胞、CD8+T细胞和B细胞。在非特异性免疫系统中,包括DC细胞、巨噬细胞、肥大细胞、NK细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞[15]Treg细胞特征性表达转录因子FoxP3Treg细胞在体内的抑制机制有赖于IL-10的诱导。当前对于刺激FoxP3+Treg细胞产生IL-10的信号尚不明确,体内研究表明需要TGF-β的辅助[16],体外培养Treg细胞表明IL-2IL-4可以诱导IL-10的产生[16]

对于IL-10功能的研究比较充分。由其受体(IL-10R)介导抗炎反应和激活转录3STAT3)的信号传感及激活因子[18, 19]IL-10通过作用于DC细胞和巨噬细胞,抑制Th1型反应[18],并抑制Th2细胞和过敏性反应[20]。在DC细胞和巨噬细胞中,IL-10除了自分泌抑制效应外,因Th1Th2Th17细胞亦产生IL-10,所以还存在对DC细胞、巨噬细胞及其激活的T细胞的负反馈抑制。但是,IL-10有增强IL-10-Treg细胞分化作用,因此又存在IL-10的正调节环[20, 21]。在一些情况下,IL-10还激活肥大细胞、增强CD8+T细胞、NK细胞核B细胞[18, 22]。因此IL-10是免疫反应的重要调节细胞因子。

3.2 TGF-β

TGF-β是一类可由多种细胞分泌的调节细胞增殖、分化的细胞因子。其在免疫、癌症、支气管哮喘、肺纤维化、心脏病、糖尿病、慢性肾疾病、帕金森病、多发性硬化、艾滋病等疾病中起重要角色。人体绝大多数组织可以高表达TGF-β基因。TGF-β以至少3中同工型存在:TGF-β1TGF-β2TGF-β3。在免疫系统中,TGF-β被认为是FoxP3+Treg细胞分泌的有重要免疫调节作用;调节CD4+ T细胞来源的FoxP3+Treg细胞、Th17细胞分化。TGF-β阻遏淋巴细胞和单核细胞的激活。

TGF-β因其负性免疫调节作用而被广泛研究。TGF-β在免疫赦免部位的免疫耐受机制中起重要作用,这些部位包括眼、胎盘、睾丸、中枢神经系统以及肾上腺。TGF-β家族可由各种淋巴样或非淋巴样细胞分泌,以惰性形式(latent form)存在。淋巴样细胞主要分泌TGF-β1,该同工型在血小板及骨细胞中亦为主要形式。几乎所有细胞均表达TGF-β受体,TGF-β在组织中与基质成分结合。TGF-β1基因的无效突变可致多器官严重的快速致死性炎性紊乱。这提示了该细胞因子在抗炎作用中的重要地位。研究表明,TGF-β1高表达与减轻炎症反应相关,特别是器官特异性的自身免疫性疾病中尤为明显。Treg细胞分泌该细胞因子,表现出对免疫稳态的重要维持作用。实施系统的TGF-β1基因治疗在各种自身免疫性疾病模型中如糖尿病、脑脊髓炎、炎性肠病、SLE、移植反应中表现出保护机制。相反,TGF-β基因缺失在肺纤维化、硬皮病、肾小球肾炎、感染性疾病、癌症中起决定性作用[23]

4 Treg细胞作用机制

4.1 Treg细胞适应性

Treg细胞通过灵活地适应特定的环境来达到有效调节免疫反应的效果。绝大多数Treg细胞来源于胸腺,少数来源于外展淋巴器官的T细胞,尤其是在肠道,从而保证肠道正常菌群的免疫平衡[24]。最近研究表明,在局部组织,如脂肪组织中,Treg细胞无论是局部诱导产生还是从淋巴器官迁移而来都表现出特征性的专一免疫调节[25]。并且,在炎症反应中,Treg细胞对环境刺激做出应答并获得一定的辅助T细胞特点,从而促进免疫调节[26]。但是,细胞因子如IL-12等强刺激则不但引起Treg细胞额外的转录因子和趋化因子受体表达,还引起促炎细胞因子表达[27-29]。基于促炎细胞因子可放大炎症反应的事实,Treg细胞所产生的细胞因子可能在慢性炎症中表现出相关的潜在危害性。

4.2 Treg细胞发挥抗炎效应靶点(以哮喘为例)

哮喘中,Treg细胞是抗过敏反应保护呼吸道正常的基础。Treg细胞还诱导抗原特异性免疫治疗并提高IgG4作为阻断抗体[30]

Treg通过分泌IL-10TGF-β介导其抗过敏作用,其机制包括1.抑制参与效应T细胞效应作用的DC细胞,2.直接抑制Th1Th2Th17细胞,3.抑制过敏原特异性IgE和诱导IgG4产生,4.抑制肥大细胞、嗜碱性细胞和嗜酸性细胞及5.阻碍效应T细胞向靶组织迁移[31]。尽管IgG4是如何抑制过敏反应的机制仍有争议,这一过程可能是通过聚合肥大细胞和嗜碱性粒细胞的低亲和力IgG受体FcqRBFcqRA而非抑制与IgE粘合的过敏原[32]

5 BD的免疫学特点

BD是一种病因不明的反复发作的系统性炎症性疾病,常表现为口腔生殖器黏膜溃疡、葡萄膜炎及皮肤损伤。BD还可以累及大血管、CNS、胃肠道,亦可表现为血栓形成,虽然这些情况相对少见,但是常有致命危险。在过去的几年里,BD的基因组学[33, 34]和免疫学[35]有大量的研究。BD是自身免疫性疾病和自身炎症性疾病交叉综合症。与自身免疫性疾病相似,与IMHC相关,又与自身免疫性紊乱不同,临床表现主要为自身炎症性疾病特点。BD病理机制仍不明确,但主要决定基因和免疫异常已取得一定进展。感染被认为是有BD遗传倾向患者发生的始动因素。在土耳其和日本进行的两项全基因组关联研究(genome-wide association study GWAS)报导了在BD患者中存在的IL-10IL-23R/IL-12RB2的单核苷酸多态性。BD患者存在T细胞稳态的失衡最近作为新观点被报导。受IL-21驱动,进而Th17介导的免疫反应增强和Treg细胞介导的免疫耐受抑制与BD的活性相关。BD炎性损伤病灶的主要炎症细胞包括中性粒细胞、Th1Th17细胞、细胞毒性CD8+γδT细胞[36]

6 Treg细胞在BD中的研究

Hamzaoui K[37]通过对20例活动期BD患者与健康对照比较研究发现,活动期BD患者相对于缓解期和健康对照组,血液内CD4+CD25+ T细胞明显增高,而BD缓解期CD4+CD25+ T细胞与健康对照组无差别。在活动期BD患者中,FoxP3CTLA4mRNA较缓解期BD和健康对照组明显高表达。BD活动期、缓解期和健康对照组的TGF-βmRNA表达无统计学差别。在功能上,活动期BD患者CD4+CD25+T细胞的增殖反应能力受损,从而抑制其相对的CD4+CD25-- T细胞增殖。研究结果表明,有调节效应T细胞的抑制潜能的CD4+CD25+ T细胞在BD患者的外周血循环中升高,起到调节活动期BD患者炎症反应的作用。

曹庆科等[38] 利用流式细胞仪和单克隆荧光抗体技术检测31BD患者外周血CD4CD25Treg细胞数量变化并分析其与疾病活动性的关系。结果显示,活动期BD患者外周血中CD4CD25Treg细胞在CD3CD4T细胞中的百分率为(6.43%±2.54%,低于健康对照者(8.17%±2.87%)(P<0.05< span="">)。非活动期患者外周血中CD4CD25Treg细胞在CD3CD4T细胞中的百分率(8.35%±2.31%,略高于健康对照者(P>0.05)。结果提示,活动期BD患者外周血中CD4CD25Treg细胞在CD3CD4T细胞中的比例降低与疾病活动相关。虽然采用了不同的对比方法,但曹庆科等人的研究结果与Hamzaoui K等似乎不太相符。

Guillaume Geri[39]研究发现BD患者的外周血在IL-21的刺激作用下,可以明显升高Th17细胞和减低FoxP3+Treg细胞,并且与BD的活性相关。培养健康人的CD4+ T细胞,并加入活动期BD患者的血清,可以发现明显的剂量依赖的IL-17A升高和FoxP3表达降低。研究者结揭示了在活动期BD脑病患者的脑脊液、脑实质炎性浸润病灶、和颅内血管中T细胞表达IL-21IL-17A。通过IL-21刺激CD4+ T细胞可以增加Th17Th1细胞的分化,并下调Treg细胞。相反地,通过IL-21R-Fc阻断IL-21既可以重塑BD患者的Th17Treg细胞的平衡。

Jua Shim[40]Treg细胞在单纯疱疹病毒(HSV)诱导的BD样症状动物模型中的作用进行了研究。研究者将HSV-1F菌株)接种到ICR小鼠的耳廓诱导BD样症状形成。为了研究Treg细胞是否与BD样症状相关,研究者从正常小鼠脾细胞中提取CD4CD25T细胞,并静脉过继给BD样症状的模型小鼠,模型小鼠的脾脏细胞中的Treg细胞在接受3×105CD4+ CD25+ T细胞后与对照组相比是明显升高的。研究观察到在接受CD4CD25T细胞转移后,BD模型小鼠的症状有了改善,血清IL-10IL-6IL-17的水平与对照组相比有了显著的变化。进一步对BD模型小鼠静脉注射抗CD25抗体,则可以降低CD4CD25T细胞,与此同时BD严重程度评分升高。结果表明在BD样小鼠中CD4CD25T细胞上调可以改善炎症症状,而CD25T细胞下调则可以使症状加重。

7 结语

CD4CD25Treg细胞由日本学者Sakaguchi等于1995年首次报道,Treg细胞介导的免疫调节作用是维持自身免疫耐受的关键因素,此发现引起了广泛关注。由于其表面持续表达IL-2受体α(IL-2Rα,CD25分子),故将其命名为CD4CD25Treg细胞。CD4CD25Tregs的免疫抑制性是指经TCR介导的信号刺激活化以后能够抑制CD4CD25-T细胞的活化和增殖。研究表明CD4CD25Tregs不仅在自身耐受的获得和维持及自身免疫的防御中起重要作用,在肿瘤、移植耐受甚至是微生物感染等免疫反应调节中也扮演重要角色。

由于Tregs对维持机体免疫耐受的关键作用,其数量和功能的异常与疾病的发生发展密切相关。研究表明Treg细胞数量或者功能缺陷可能导致诸如Ⅰ型糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化病等多种自身免疫性疾病的发生。另一方面,提高或增强Treg的数量或功能可防止或抑制许多自身免疫性疾病的发生或发展。Treg与常见自身免疫性疾病关系的研究已较为广泛和深入,但其在BD中的研究尚较为缺乏。例如本综述还发现在以BD活动期患者为研究对象的研究中曹庆科等人的研究显示CD4CD25Treg所占T细胞比例下降,而Hamzaoui K等研究显示BD活动期患者CD4+CD25+T细胞是数目是增高的。笔者认为这不太可能是由于种族的影响。在BD中,是由于Treg细胞的减少导致了BD的炎症活动,还是BD的炎症活动刺激Treg细胞数目的增加?

对于SLE哮喘、肿瘤等疾病的研究发现Treg细胞的效应靶点被证实多方面的。虽然Treg细胞在白塞病的发病机制中研究较少,但相信在白塞病等自身免疫相关性疾病的的发病机制中Treg细胞也参与多个靶点的调控。有待进一步证实。相信对BD相关Treg的进一步研究,将进一步让我们充分认识BD发病机制、病情变化、以及药物靶点,最终提高BD病情的控制情况。

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发表于:2016-10-23 22:04

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