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韩璎

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首都医科大学宣武医院 神经内科

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继续教育

主观认知下降对临床前期AD诊断意义

发表者:韩璎 2504人已读

以下是根据韩璎教授关于“主观认知下降对临床前期AD诊断的意义”的继续教育讲课视频,由首都医科大学研究生院郝立晓博士整理。

2015年10月19日 20:32 

医学界神经病学频道医堂课将于今晚19:00在医生站APP播出,本次请到来自首都医科大学宣武医院神经内科韩璎教授为我们带来《主观认知下降对临床前期AD诊断的意义》,如果大家有兴趣参与我们的课堂直播,可直接进入我们的APP医生站找到相应的课程报名参与!

首都医科大学宣武医院神经内科韩璎

编辑:珠珠

来源:医学界神经病学频道


阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病,患者临床表现为记忆减退,认知障碍,生活能力下降,精神与神经系统紊乱;病理表现为脑内tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结与神经元外β-淀粉样蛋白聚集形成的老年斑。


作为危险因素,主观认知下降对临床前期AD诊断有何意义?主要的诊断手段有哪些?为了解决这一连串问题,我们请来了首都医科大学宣武医院神经内科韩璎教授为我们带来《主观认知下降对临床前期AD诊断的意义》。


讲座信息


讲课专家:韩璎 教授 主任医师 博士生导师

主讲题目:主观认知下降对临床前期AD诊断的意义

讲课时间:今晚 19:00~19:50(周一)



专家简介



韩璎 教授 主任医师 博士生导师

首都医科大学宣武医院神经内科


主要医疗专长:痴呆,脑血管病,头痛,头晕,失眠,抑郁,焦虑。


主要研究成果:发表对临床有指导意义的专业论文73篇,其中SCI收录的文章他引数百次;主译人民卫生出版社《脑神经-基础与临床》;中华医学会放射学分会磁共振学组委员及多家协会会员,杂志编委及审稿人。

主观认知下降对临床前期AD诊断的意义

早在1906年的时候,德国的精神病学家阿尔茨海默(Alois Alzheimer)医生在图宾根召开的精神病学年会上,首次报道了世界上第一例痴呆病例,这位患者叫奥古斯特,女性,51岁,她主要的症状就是记忆力减退。认知功能逐渐的下降,整个病程5年就结束了生命。第二年,阿尔茨海默医生把奥古斯特的大脑进行了组织切片病理检查后发现,这个病的特征性改变就是老年斑和神经元纤维缠结,从此,这个病就以阿尔茨海默医生的名字来命名,阿尔茨海默病是引起老年痴呆最常见的病因。从1906年发现报道以后呢,一直到1984年世界上才有了对于这个病的公认的诊断标准,也可能由于这80年间,经历了2次世界大战的战乱等等原因,或者主要也是由于技术的局限性,当时,1984年的诊断标准是NINCDS-ADRDA(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease and Related Disorders Association)诊断标准,这个就是当时的世界水平的诊断标准。它主要是一个被动的诊断标准,就是把一切可以引起认知障碍的疾病都除外了以后,就认为这个病是很可能的AD;如果同时存在其它也可以引起认知障碍的疾病,但是,并不是引起认知障碍的主要原因,那就是可能的AD;如果要确定诊断只能靠病理检查。就是阿尔茨海默医生发现的老年斑、神经纤维缠结做为病理性的诊断标志。这个是很不实用的,因为,不可能有患者在生前把大脑让你切下来看病理,死了以后尸检也不大可能,因为人已经没了,家属很难接受尸检。特别是在我们国家尸检是很难开展的。随着科技的发展,时间的推移,到了2001年的时候,美国的匹兹堡团队做出了匹兹堡化合物PET,可以第一次在活体上看到所谓的老年斑,几乎可以替代病理检查,在患者生前进行确定诊断。由于科技的进步,到了2007年的时候,对NINCDS-ADRDA诊断标准又进行了进一步的修订,其特点是第一次提出了生物标记物对于诊断的意义,把AD从病理诊断转化成了生物学诊断。提出AD是一个连续的病理生理过程,不仅是影响到了日常生活能力,出现了痴呆叫AD,在痴呆前期,轻度认知障碍期(mild cognitive impairment,MCI),我们就可以诊断它是AD,这是一大进步,把诊断提前到了痴呆前期。生物标记物有很多种,PET它有一定的放射性,虽然这个放射性很弱,几个小时后就可以完全消失,但是家属接受起来怎么着也会有所顾忌,核磁和它比较,没有放射性,价钱也便宜;脑脊液Aβ1-42下降和tau增加也可以间接反映AD的病理生理改变,但是,取脑脊液要做腰椎穿刺,它是有创的,患者及家属的接受度更低。另外,最主要的就是脑脊液常模,它没有常模,目前为止,国际上还没有一个公认的常模,并且每个实验室之间的数值不一样,而且同一个患者同一个实验室不同时间采的样本结果也不一样,因此,有很大的局限性。所以,核磁共振相对于以上检查就显得更有前景,它造价比PET便宜,又无创。患者接受度高,最适宜用于临床研究的随访。

具有阿尔茨海默病病理而尚未发病的人简称AD-p,全称Alzheimer pathology,包括老年斑、神经纤维缠结,神经元脱失,突触的脱失。这个是没有症状的,处于临床前期,临床下的,但是可看到相关的病理生理改变的,比如说淀粉样蛋白沉积这样的患者,我们也认为它是AD,只不过就是AD的早期,临床前期,如果能够在这时发现并开始干预是最理想的治疗时期,现在认为,治疗AD的药物之所以无效,是因为开始治疗的时间太迟了,已经到了脑细胞坏死阶段,药物赖以起效的神经元凋亡了,药物是没有办法起效的了。2011年的NIA-AA(National Institute on Aging-Alzheimer's Association)的诊断标准,首次提出临床前期AD诊断的概念,对于AD诊断是一个飞跃。目前,我们临床大夫诊断AD主要还是根据这个NIA-AA的诊断标准。

下面说一说AD的临床前期,我们知道AD是中枢神经系统的变性疾病,它是不可逆转的,隐袭起病,逐渐进展,以前我们说AD这个病没有办法治疗,或者说治疗没有效,那是因为发现的晚了,在中重度的时候才发现,那对这个病的治疗手段及效果都非常的有限。如果能够在早期发现,从生活方式、饮食、脑可塑性训练以及用药等等多方面、多角度开始干预,那效果是大不一样的。因此,早期诊断非常有意义。那么早到什么程度呢?就是没有临床症状的时候,那没有临床症状我们怎么能够诊断这个病呢?主要就是靠生物标记物,生物标记物又太高大上了。比如说,淀粉样蛋白PET才能做定性诊断的标记物,太贵了,而且,就目前我们国家有淀粉样PET的医院是少之又少,据我所知,北京也就几家军队医院有,而且造价也是非常高的,病人做的少。那个药做了一次之后,在半个小时之内不能用就浪费掉了。所以,代价特别的高。能够做到的是很少的。我们医院刚刚进了一台,预计今年底可以用于临床研究。脑脊液呢,我刚才说了,要求也是非常严格的,在每天固定的时间做的,有一个统一的标准,才有意义,而不同实验室之间又很难统一。所以,怎么才能在早期,临床前期发现AD的蛛丝马迹,我们看一下这个病理生理过程,首先。临床前期又分三个阶段,第一个阶段,就是没有症状的脑脊液淀粉样蛋白沉积期,这个时候虽然没有症状,但是脑内如果要做PET检查,就可以看到淀粉样蛋白沉积期,做腰穿的时候也可以看到相应的改变,这个时候大脑就受到了AD的侵袭,如果得不到有效控制的话,发展到第二阶段呢,除了第一阶段可以看到的淀粉样蛋白沉积之外,还可以看到突触的失能,出现早期的神经元变性,这样就有可能会发病。1+2呢这样是导致痴呆的充分条件,但是因为我们有脑与认知储备,脑功能是可以代偿的,因此呢,在没有失代偿之前呢是不会出现症状的。到了什么时候会出现症状呢?就只有在失代偿的时候才会出现症状,到了第三期的时候才会逐渐的失代偿,有了1期淀粉样蛋白沉积,2期的神经元变性之后,到了第3期,出现了失代偿的时候,就会出现 subtle  cognitive decline, 就是轻微的认知下降,这个轻微,一开始只是个人的主诉,就是自己跟自己比,今天和昨天比,尤其是跟自己近5年的记忆力相比感觉下降,就认为它是有意义的。提示可能是AD临床前期第三阶段,轻微的认知下降。

到了2014年的时候,德国的Frank Jessen 教授发表了AD临床前期主观认知下降的诊断框架,诊断AD临床前期的主观认知下降主要有8条,第一。这个主观认知下降主要就是记忆力下降,而不是其他认知域。第二,就是这个记忆力下降,是和自己比,和自己近5年的记忆力相比,记忆力下降了,而不是和二三十年之前,甚至是和小时候,那是没有意义的。第三,通常是,年龄大于等于60岁以后出现的主观记忆下降,这个是很有意义的,要高度警惕的。第四,自己感觉记忆力下降已经成为了令人担心的问题。第五,就是和同年龄组的其他人相比,表现是差的,横向比较,确实是差了,这个也有意义,第六,就是知情者,也就是了解你的人,比如说照料者,儿女,夫妻、一个礼拜在一起居住超过4天,每天超过5个小时的,这样的人才是一个合格的知情者,这个人认为的确不光他自己说,我觉得他也是有记忆力下降,这就属于知情者证实了的。第七,散发性的老年痴呆的易感基因,APOE e4,携带者,我们医院现在临床上已经开展了这项检查。这个有4的,1424的都是。对于女性来说。不管是纯合子,24,还是杂合子,14和一个3,和男性的2个都是4的有害程度是一样的,将来它发展成AD痴呆的风险都是一样的。因此,这或许可以解释为什么,女性比男性患老年痴呆的比例高。第八,最后一条就是,生物标记物,相关的病理生理改变。刚才说了。就是脑脊液Aβ1-42下降,tau增加,还有就是PET淀粉样蛋白检查是阳性的。只要有任何一个就符合AD的临床前期的主观认知下降诊断框架这篇文章提出,和先前的正常状态比认知能力持续的下降,就是不断的下降,今天觉得不好,明天也不会好了,后天还会更不好,这叫持续下降,并且和急性事件无关,比如说脑外伤、CO中毒、或者是脑梗死、这种今天受到这种意外的打击之后明天就出现记忆力下降了,这属于急性事件,而AD的临床前期的主观认知下降呢,通常是逐渐进展。另外年龄、性别和教育程度调节之后它表现是客观检查是在正常范围内,没有达到轻度认知障碍,更没有达到痴呆的诊断标准,这个时候才能认为是符合主观认知下降的诊断,AD临床前期的,就是12必须同时存在,并且不符合排除标准,排除标准就是我们刚才说的轻度认知障碍,前驱期AD或者痴呆。另外,就是除AD以外的其他的可以导致记忆力或者认知下降的情况,比如说精神疾病,或者神经系统的其他变性病,帕金森、路易体痴呆、额颞叶痴呆等等这些也都可以导致认知下降,还有内科系统的疾病:贫血、叶酸B12缺乏、同型半胱氨酸增高等等,这些也可以引起认知下降,还有药物滥用、酗酒,这些原因都除外了的主观认知下降,才考虑是AD临床前期主观认知下降。另外,需要特别提出的一点,现在我们知道AD可以同时伴有抑郁焦虑,另外有些人认为,AD的前驱症状就是抑郁焦虑。所以呢,如果抑郁焦虑不是很严重,没有达到重度抑郁焦虑的诊断标准,认为此次认知障碍不是由抑郁焦虑引起来的,那么我们就认为可能是AD临床前期的主观认知下降。

早期诊断AD的意义我们知道,有一篇对于AD发病率的报道,就是美国婴儿潮时期出生的人到了2050年的时候将会有1350万人患AD,这是一个非常庞大的数字,如果我们能早期发现AD,控制这个疾病不发展或者是晚发展,那么如果推迟5年的话就可以把用于AD治疗的费用降低一半以上。因此,早期预防早期诊断早期干预是非常重要的,对其他疾病的治疗给了我们启示,比如说心脑血管疾病,胆固醇的筛查,还有大肠癌结肠镜的检查,都已经使得这些疾病发病率和死亡率大大的降低。对于一个65岁以上的老人,他终生患病风险如果进行早期干预的话能够从10.5%下降到5.7%,因此早期发现和干预是非常重要的。

我们知道癌症是不治之症,但是如果在原位癌发现的话进行手术治疗,就可以根除它,还有高胆固醇血症,动脉硬化,这些都可以导致心脑血管疾病,但是如果在早期我们就控制高血脂、动脉硬化,我们就可以大大减少心脑血管疾病的发病率,症状并不是诊断疾病的必要条件,比如说高血压糖尿病,我们不一定能感觉到,但是我们在实验室检查空腹血糖高,糖化血红蛋白高,糖耐量异常,我们就可以考虑是2糖尿病高血压,有的病人血压很高但是没有一点症状,所以症状并不一定是诊断疾病的必要条件。

主观认知下降对于我们提早发现AD意义重大,虽然此时和自己的过去比较,它是有下降,但是没达到MCI的界值,这个时期就是主观认知下降阶段,AD临床前期的主观认知下降阶段,其实,短则三五年,长则几十年,如果我们能在这一时间发现这样的人群,进行干预的话,可以使他不发病或者晚发病,对于整个社会和医疗的费用降低和家庭的负担的降低将是非常有意义的。

怎么能够推迟他的发病呢?就是预防危险因素,比如刚才说的高血压、高血脂、糖尿病等以前认为它们是血管的危险因素,现在看来他们同样也是AD的危险因素,这些是可以干预的危险因素,对其进行有效地控制,是可以推迟发病或者不发病的。此外,还有脑外伤,CO中毒,手术全麻,HIV感染,梅毒造成的麻痹性痴呆,这些都可以造成认知障碍的迅速下降,就是在原有的病理打击基础上明显加重。除了防患危险因素之外,还应注意到,保护因素:有脑与认知的保护因素,怎么样增加保护因素呢?听音乐、晒太阳、多和人接触,多学习,增加认知储备,可以预防老年痴呆。因此,受教育是一个很好的保护因素。2015AAIC会议上就有人专门提出了这个观点,在小学大概四年级的时候就是13岁的时候,那个时候的学习成绩对于你今后的老年痴呆的患病率是有预测作用的,就是说如果那会勤奋学习,会增加认知储备,对抗老年痴呆。

小结一下,今天就讲这么多,主要就是要重视主观认知下降对AD早期诊断的意义,因为在AD的早期,特别在临床前期,我们唯一能够抓到的就是主观认知下降。虽然他没有达到这个常模改变,但是如果我们有心对他进行纵向随访的话,每年检查一次,只要发现他每年有下降的趋势,那么就有意义。如果有条件的话,还可以对他进行磁共振的随访和PET的随访。目前我手里有一个国家的大课题,就是可以给符合这样条件的受试者,免费每年做核磁共振和神经心理量表的检查,然后看他的发展趋势,医院已经备了PET,就是PET-MRI,做淀粉样蛋白沉积的,但是目前只是硬件备上了,示踪剂还没有准备好。估计到年底,或者最迟明年就可以用。我们主要是用于临床研究的,所以,如果有这方面的患者,欢迎介绍给我们医院,可以免费给他提供量表和MRI检查,如果符合入组条件就可以过来找我。然后等我们有了PET检查的时候呢,还可以给做PETAD临床前期,我们都知道,在临床前期只要是靠生物标记物了,除了生物标记物,就是主观认知下降。因此,对主观认知下降的重视,能使我们在早期发现危险人群、随访、干预,有效的控制疾病的发生发展。

谢谢大家。我的出门诊时间是每周三下午一点在4诊室出特需门诊。今天就到这儿了,有什么问题欢迎一起探讨。

答疑:

医生站:好的,非常感谢韩老师的专业解读,也感谢大家的认真听讲,接下来进入我们的提问环节,这边有一个医生问到,AD的轻度认知障碍相关诊断标准都有哪些?麻烦韩老师回答一下。

韩老师:我刚才说了,轻度认知障碍主要就是Petersen那个诊断标准,第一主要是主诉,认知下降的主诉,然后有知情者的证实,最主要的就是神经心理量表的检查能够达到常模,比如说MMSE检查,我们医院做的常模就是根据受教育程度,文盲、小学毕业和初中毕业,分别是192224,小于等于这个数的认为是认知异常。然后MOCA,就是蒙特利尔认知力检查,这个是检查轻度认知障碍最敏感的量表,也是根据受教育年龄,它的常模是不一样的,文盲、小学毕业、初中毕业,131924这三个界值,就是小于等于这个数就是异常,还有就是临床痴呆评定,小于等于0.5分的,就是符合轻度认知障碍的诊断标准,还有另外一条呢,除外其他能够引起认知障碍的疾病,比如我刚才说的急性脑血管病,梅毒,HIV感染,CO中毒,脑外伤,酗酒,叶酸,B12缺乏,甲状腺功能异常,重度贫血等等其他原因的除外了之后,然后做神经心理量表能够达到界值。尤其是,因为MCI也具有异质性,可以分好多种,它将来的转归如果要是进展成了AD,认为它是遗忘型的MCI,或者MCI duo to AD,它的特点就是以记忆力减退为主,尤其是情景记忆,看情景记忆最好的检测就是AVLT,全称,就是auditory verbal learning test,就是加利福尼亚的听词汇学习测试,它分为15个词,念三遍,头三遍是即刻记忆,延迟二三十分钟之后的是延迟回忆,再给十五个干扰项的再认,前三个如果平均数小于6,延迟小于6,我们认为他就是有意义的,就符合aMCI的表现,就是遗忘型的轻度认知障碍,否则的话,血管性认知障碍的特点就是再认明显的要好,比如说即刻记忆有减低,然后延迟也有减低,但是再认却非常好,起码是在6以上,是在正常以上,这就符合血管性的记忆力减退的特点。因为他主要就是提取差,再认给了他一个提示后呢,帮助它提取,它就能很好的提取,aMCI的特点是它在编码储存就有问题,压根儿就没有储存进去,就没有记住,再认也不好,延迟尤其不好,这就是AD的情景记忆,就是遗忘的特点。另外就是做Hachinski缺血量表,小于等于4认为是a,阿尔茨海默病型的MCI。还有就是除外焦虑抑郁引起来的,还有日常生活能力,分数75岁以下的在23以下,75岁以上的在25以下,这样的认为是正常的,否则是轻度认知障碍,另外就是CDR值是0是轻度认知障碍,CDR1dementia

医生站:这边还有一个问题,就是一个医生问到,阿尔茨海默病和血管性痴呆常常伴随出现,问一下韩老师在临床诊断时应该怎么区分,单纯型阿尔茨海默病和混合型阿尔茨海默病。

韩老师:这是一个很好的问题,如果单纯的说呢,看起病形式,血管性的,血管性痴呆通常是急性起病,血管事件的发生之后,出现的认知障碍,是符合血管性认知障碍的特点,而阿尔茨海默病是隐袭起病,说不清楚是什么时候开始出现认知下降,而且它是逐渐进展的,血管性痴呆通常是阶梯样的,血管病的一次又一次的打击才会加重,随着血管病的恢复,认知下降会趋于稳定,一般来说它是属于假性痴呆,是可逆的,而变性病阿尔茨海默病是不可逆的,不管你用什么好药,最后终究是要进展的,可能在某一阶段会延迟进展,到了相对的平台期,不进展或者缓慢进展,但是随着时间的推移,它终究是会进展的,这是单纯的av的区别。另外,如果,我们在理论上说阿尔茨海默病痴呆,血管性痴呆,可是在实际混合型是非常多的,尤其是在80岁以上,50%以上是混合型的,就是他脑袋里既有A的特点又有V的特点,既有变性病的特点海马萎缩、颞顶萎缩,代谢下降,同时又有血管病的特点,中重度以上的白质变性,三个以上的腔梗;关键部位梗死,或者是多发梗死,大面积梗死、都可能是同时存在的。

医生站:好的,由于时间关系,提问环节到此结束,今天的课程也接近尾声。首先,我代表大家感谢韩老师带来的精彩内容,作为神经病频道的责任编辑,也非常感谢大家的参与。此外,非常感谢大家关注我们神经病学频道,今天讲课到此结束。谢谢韩老师,再见。

韩璎教授出诊:

详情及预约电话:010-53826000

以下是该讲座的网站视频链接:

https://8425.vod.myqcloud.com/8425_5f5d884c76e311e5a22ce5baa05057fe.f20.mp4

本文是韩璎医生版权所有,未经授权请勿转载。

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发表于:2015-10-31 21:05

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