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学术前沿

解开无精症之谜的金钥匙:揭示精原干细胞FGF5信号通路

发表者:田汝辉 728人已读

   近年来,国内外学者在精子发生和无精子症研究领域取得很大进展,但这仍只是冰山一角。人们应用目前已知研究成果,仍难以实现人精原干细胞(SSC)的体外扩增与长期培养,更无法获得SSC来源的成熟精子。到底有哪些维持SSC增殖和自我更新的关键信号通路?Sertoli细胞分泌哪些关键因子参与维持Niche的稳态和决定SSC的命运?人们对此知之甚少!这成为限制人SSC体外长期培养体系建立、SSC自我更新和分化研究、无精子症发病机制探索及临床诊疗的瓶颈。

  上海交通大学附属第一人民医院李铮教授团队长期致力于男性不育的研究和临床诊疗,近期基于转录组分析大数据发现了FGF5这一调控SSC增殖和自我更新的关键因子,相关研究近期发表于国际知名杂志Stem Cell Research & Therapy(第一作者:田汝辉,姚晨成;通讯作者:李铮,何祖平),该项突破性的研究成果进一步阐释了精子发生障碍的分子机制,日后有望应用于临床,造福无精子症患者。

上海市第一人民医院男科田汝辉

  SSC是男性将遗传物质传递给子代的唯一成体干细胞,其在睾丸中的数量很少,但却是维持精子发生的源泉。Sertoli细胞是生精小管内唯一的体细胞,能够分泌大量的细胞因子,对维持Niche稳定以及决定SSC命运具有十分重要的作用。Sertoli细胞分泌功能异常将引起Niche稳态失调,造成SSC自我更新和分化障碍,生精功能损伤,导致无精子症。

  课题组前期分选人原代SSC和Sertoli细胞进行转录组测序(RNA-Seq),我们发现不仅SSC与Sertoli细胞转录组表达谱迥异,而且生精功能正常男性和唯支持细胞综合征(SCOS)患者Sertoli细胞的转录组表达谱也存在显著差异。与生精功能正常男性相比,SCOS患者Sertoli细胞有126个基因表达明显上调,182个基因表达异常下调。这些差异表达的基因与Sertoli细胞功能有关,可能是参与SSC增殖、自我更新和分化的关键基因,其表达或功能异常将引起SSC库的枯竭和生精细胞完全丢失,最终导致SCOS。

  在测序所得众多差异表达基因中,FGF5引起了我们的注意。研究显示该基因在不同男性体内表达迥异,在生精功能正常男性Sertoli细胞中表达丰度高,而在SCOS患者Sertoli细胞中表达异常降低;更有趣的是,FGF5仅表达于Sertoli细胞,在SSC并无表达。同时我们发现FGF5受体FGFR1和FGFR2基因在SSC均有较高表达,这提示FGF5在精子发生中发挥关键作用。

  我们以精原干细胞系作为研究对象,向细胞培养液中添加FGF5因子,证实FGF5能一定程度上提高细胞增殖活性,该作用具有时间和剂量依赖性。

  我们进一步采用信号通路芯片研究方法,筛选出FGF5所激活的下游信号通路;进一步通过Western-blot验证显示,FGF5能激活ERK1/2和AKT,上调PCNA、Cyclin A2 和Cyclin E1。这些结果表明FGF5作为Sertoli细胞的重要分泌因子,在SSC的增殖和自我更新过程发挥十分关键的作用。

  综上所述,FGF5是Sertoli细胞分泌的关键因子,其在生精小管内仅表达于Sertoli细胞,并且在生精功能障碍的SCOS患者Sertoli细胞中的表达异常降低。在此基础上,我们发现FGF5通过旁分泌途径作用于SSC上的受体,调控SSC的增殖和自我更新。FGF5在Sertoli细胞的正常表达保证了SSC不断增殖和更新,维持精子发生;而其异常表达则可能引起SSC增殖和自我更新能力下降,SSC数量减少,最终导致SCOS。

  团队目前仍致力于该项研究,研究成果有望在今后应用于无精子症的治疗,造福饱受不育痛苦的无精子症患者。

本文是田汝辉医生版权所有,未经授权请勿转载。

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发表于:2019-03-17 22:08

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