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医学科普

甲状腺乳头状癌碘 131 清甲后甲状腺球蛋白抗体变化趋势

发表者:王培松 3682人已读

中国抗癌协会甲状腺癌专委会5月18日

转载自中华核医学与分子影像杂志

文章来源:中华核医学与分子影像杂志,2018,38(3):168-171.吉林大学第一医院甲状腺外科王培松

作者:张娜梁军

单位:100730中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院核医学科

引用本文:张娜,梁军.甲状腺乳头状癌131I清甲后甲状腺球蛋白抗体变化趋势及其与疗效的关系[J].中华核医学与分子影像杂志,2018,38(3):168-171.DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-2848.2018.03.005

摘要

目的

探讨甲状腺乳头状癌(PTC)患者131I清除残留甲状腺组织(简称清甲)后甲状腺球蛋白抗体(TgAb)的变化趋势及其与清甲疗效的关系。

方法

纳入2012年6月至2016年6月间223例无远处转移的PTC患者,其中男67例、女156例,平均年龄(38.9±11.7)岁。根据131I清甲后6个月TgAb(TgAb2)水平分为G1组(≥40 kU/L,48例)和G2组(<40 kU/L,175例),根据TgAb清甲前后变化(清甲当天记为TgAb1)将G1组分为S1组(TgAb下降≥50%TgAb1,25例)和S2组(TgAb下降<50%TgAb1或升高,23例),比较G1与G2、S1与S2组清甲疗效。采用χ2检验和Mann-Whitney u秩和检验分析数据。

结果

清甲前高TgAb(≥40 kU/L)患者比例为39.5%(88/223),清甲后6个月为21.5%(48/223;χ2=16.926,P<0.05);G1组清甲剂量高于G2组[1110(1110,3700)与1110(1110,1110)MBq,u=3 616.000,P=0.035],但清甲成功率低于G2组[52.1%(25/48)与83.4%(146/175),χ2=20.698,P<0.05]。S1组与S2组清甲成功率分别为68.0%(17/25)和34.8%(8/23),差异亦有统计学意义(χ2=5.296,P=0.021);中位随访24个月,疾病持续或复发率分别为16.0%(4/25)和43.5%(10/23;χ2=4.378,P=0.036)。

结论

131I清甲后TgAb变化趋势与PTC患者的清甲疗效有关,动态监测TgAb变化趋势可为预测患者临床预后提供依据。

甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)具有组织特异性,目前已成为甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)患者随访的主要血清标志物[1]。当Tg抗体(Tg antibody,TgAb),尤其是高滴度TgAb存在时,Tg检测的精准度会受干扰,限制了其作为肿瘤标志物在患者随访中的预后作用[2],因此有关高TgAb患者的治疗及随访是临床工作中的难题。有学者建议将TgAb作为替补肿瘤标志物用于PTC患者治疗后的随访,且TgAb的变化趋势比单一TgAb浓度更有预测价值[2]。

目前研究主要侧重于TgAb单一静态浓度与PTC预后间的关系[3,4],本课题组前期研究[5]亦发现TgAb可以影响PTC患者治疗后疗效,但TgAb动态变化在病情评估方面的意义尚不清楚。

本研究旨在探讨PTC患者131I清除残留甲状腺组织(简称清甲)后TgAb的变化趋势及其与清甲疗效的关系。

资料与方法

一、研究对象

纳入2012年6月至2016年6月在北京协和医院就诊的PTC患者223例,其中男67例、女156例,年龄11~69(38.9±11.7)岁。

纳入标准:

(1)术式为甲状腺全切术、术后行131I清甲及促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)抑制治疗;

(2)病理诊断为PTC;

(3)经131I清甲前评估无远处转移或淋巴结转移;

(4)治疗后规律随访,均具备131I全身显像或其他影像学检查结果、血清学检查结果及V-raf鼠肉瘤滤过性病毒致癌基因同源体B1(V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)V600E检测结果。

(5)随访超过6个月。将患者清甲当天TgAb记为TgAb1,清甲治疗后6个月TgAb记为TgAb2。以40 kU/L为TgAb的高水平上限[6],将根据TgAb2将患者分为G1组(≥40 kU/L,48例)和G2组(<40 kU/L,175例),2组随访至清甲后6个月;G1组再根据TgAb清甲前后变化分为S1组(TgAb下降≥50%TgAb1,25例)和S2组(TgAb下<50%TgAb1或升高,23例),2组患者中位随访时间24(13~28)个月。

二、研究方法

患者131I清甲准备和方案均参照《131I治疗分化型甲状腺癌指南(2014版)》[7]及美国甲状腺协会指南[8]。根据患者清甲前的血清学检查(Tg、TgAb)、影像学检查(131I全身显像、胸部高分辨CT、颈部超声、全身骨显像、PET/CT)及病理活组织检查结果综合判断是否存在远处转移或淋巴结转移。131I清甲前通过综合评估术后病理及治疗前检查,给予不同剂量的131I(1110~3700 MBq)清甲。Tg和TgAb测定采用电化学发光免疫分析法(德国罗氏,E170),检测范围分别为0.040~500.000μg/L和10~4000 kU/L,剔除超出检测范围的结果。所有患者清甲后3 d口服左旋甲状腺素(levothyroxine,L-T4),治疗后7 d行全身显像(posttreatment whole body scan,Rx-WBS),6个月后停服L-T4,待TSH>30 mU/L时测定TgAb(TgAb2),行诊断性全身显像(diagnostic whole body scan,Dx-WBS,剂量为111 MBq,静态扫描,16 cm/min)。S1、S2组患者继续随访至中位时间24个月,随访期间每6个月测定1次TSH、Tg和TgAb,定期复查Dx-WBS、颈部超声、高分辨率CT等影像检查,怀疑疾病复发时行病理活组织检查确诊。本研究经本院伦理委员会批准(编号:S-K345)。

将患者131I清甲疗效分为成功与未成功2种,根据2015年美国甲状腺协会指南[8]标准,符合以下条件视为清甲成功:清甲后6个月Dx-WBS示甲状腺床无放射性浓聚影。

疾病持续定义为:患者清甲后6个月评估为未成功,在后续随访中始终存在影像学阳性表现(Dx-WBS或其他影像学检查);

疾病复发定义为:患者清甲后6个月评估为成功,随访重新出现病灶并经过病理活组织检查证实。

三、统计学处理

采用SPSS 22.0软件,符合正态分布的计量资料以±s表示,不符合正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示。采用两样本t检验、χ2检验等比较不同组别间的年龄、性别、多灶性、有无被膜侵犯、TNM分期及淋巴结转移有无差异,采用Mann-Whitney u秩和检验比较癌灶大小、治疗131I剂量有无统计学差异,采用χ2检验比较131I清甲疗效及疾病持续或复发率。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

G1组与G2组患者资料比较见表1。G1组患者女性更多、年龄更小、癌灶更大,余临床病理基线资料差异均无统计学意义(χ2值:0.573~7.453,u=3 611.000,均P>0.05)。S1组与S2组患者的BRAFV600E基因突变率分别为40.0%(10/25)和69.6%(16/23),后者高于前者(χ2=4.218,P=0.040),余临床病理特征差异均无统计学意义(t=1.503,χ2值:0.715~1.446,u值:210.50与250.00,均P>0.05;表2)。

G1组清甲成功率为52.1%(25/48),G2组为83.4%(146/175;χ2=20.698,P<0.05),而G1组清甲剂量更高[1110(1110,3700)与1110(1110,1110)MBq;u=3616.000,P=0.035]。S1组与S2组患者清甲成功率分别为68.0%(17/25)与34.8%(8/23),差异有统计学意义(χ2=5.296,P=0.021)。

清甲前39.5%(88/223)患者TgAb高(≥40 kU/L),清甲后6个月降至21.5%(48/223;χ2=16.926,P<0.05);S1、S2组患者中位随访24(13~28)个月,疾病持续或复发率分别为16.0%(4/25)和43.5%(10/23),差异有统计学意义(χ2=4.378,P=0.036),其中S1组4例患者均为疾病持续(清甲后6个月Dx-WBS示残余甲状腺组织,后续随访始终存在此阳性表现),无患者复发或死亡;S2组6例患者为疾病持续(Dx-WBS示残余甲状腺组织),4例患者为疾病复发(2例超声示淋巴结可疑结节,1例PET/CT示淋巴结复发,1例Dx-WBS出现颈部摄碘灶,均经病理证实为PTC复发或转移),无患者死亡。

讨论

TgAb升高约出现于30%的PTC患者中,远高于一般人群的10%[9]。甲状腺全切术后的PTC患者,联合131I清甲可完全清除甲状腺滤泡细胞,导致抗原刺激停止,继而TgAb呈现进行性下降趋势。Görges等[10]发现甲状腺手术联合放射性131I治疗可使DTC患者阳性TgAb的发生率由28%降至10%,而TgAb的中位血清半衰期仅为10(3~120)周。本研究中,清甲治疗6个月前后高TgAb患者占比由39.5%降至21.5%,进一步证实了术后清甲有助于降低PTC患者的TgAb。

TgAb是针对Tg产生的抑制性自身免疫抗体,多见于甲状腺自身免疫性疾病。经最初治疗的PTC患者若随访期间TgAb持续存在或升高,预示存在分泌Tg组织或病灶,可能反映了疾病持续或复发。

研究[11]发现,甲状腺切除术后短期内检测到TgAb的患者,在长期随访期间具有较高的疾病持续或复发风险,且TgAb越高,风险越高。Kim等[4]亦证实高TgAb会使肿瘤复发概率大大增加。因此,有学者建议将TgAb视为替补标志物,用于预测疗效或疾病预后[9]。

本课题组前期研究[5]发现TgAb高会降低患者清甲疗效。本研究发现,虽然G1组的清甲剂量更高,但其清甲成功率远低于G2组(52.1%与83.4%),进一步证实了TgAb可预测清甲疗效。笔者推测,这可能是由于高TgAb这一免疫性炎性背景使位于甲状腺细胞基底膜的钠/碘转运体(sodium/iodide symporter,NIS)表达下降[12],而清甲疗效有赖于NIS介导的131I进入残留甲状腺组织的过程,因此TgAb高会降低清甲疗效。另外,当NIS达饱和时,加大131I清甲剂量也不能增加甲状腺组织的摄碘率,这可能是G1组更大清甲剂量也未获得更高成功率的原因。

TgAb的预测作用有时间依赖性。研究[4,10]发现大多数TgAb阳性的患者在随访2~3年内会逐渐转变为TgAb阴性,可能是受治疗干预的影响[13]。考虑到TgAb会随时间变化,且静态TgAb会受残余癌灶数量、抗原性及生存活力的影响,有学者[2~4]提出TgAb的动态变化趋势比单一TgAb静态浓度更有预测价值。

研究[3]证实在TgAb阳性的PTC患者中,术后TgAb的变化趋势可作为替补的肿瘤标志物来预测患者疾病状态,并可作为独立预后因子。Kim等[4]发现,手术联合131I清甲后的早期(6~12个月),TgAb浓度变化可用来预测疾病复发,清甲后6~12个月TgAb下降超过50%的患者预后好(没有患者复发),而升高者预后差(37%的患者复发)。

本研究根据患者清甲前后TgAb的变化趋势分组发现,清甲后S2组患者清甲成功率仅为34.8%,远低于TgAb下降≥50%的S1组患者(68.0%)。延长随访时间至中位24个月,有43.5%的S2组患者出现疾病持续或复发,高于S1组(16.0%),提示TgAb的变化趋势不仅与患者疗效密切相关,还可预测治疗后的疾病状态。

另外,本研究还发现,S2组患者BRAFV600E基因突变率更高(69.6%和40.0%),由此笔者推测,作为侵袭性因素,BRAFV600E基因突变可能会通过下调NIS表达削弱131I治疗疗效,进而减缓治疗后TgAb的下降趋势甚至使其升高,但其与TgAb协同影响患者疗效及预后的具体机制尚不清楚,需进一步探讨。

综上,手术联合清甲有助于快速降低PTC患者TgAb(术后TgAb较高的PTC患者应尽快清甲);TgAb的变化趋势与PTC患者的清甲疗效及预后密切相关,TgAb下降幅度小或升高者,清甲疗效及预后均较差。动态监测TgAb有望为患者临床预后提供预测依据。

参考文献:

[1]American Thyroid Association(ATA)Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer,CooperDS,DohertyGM,et al.Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J].Thyroid,2009,19(11):1167-1214.DOI:10.1089/thy.2009.0110.

[2]GianoukakisAG.Thyroglobulin antibody status and differentiated thyroid cancer:what does it mean for prognosis and surveillance?[J].Curr Opin Oncol,2015,27(1):26-32.DOI:10.1097/CCO.0000000000000149.

本文为转载文章,如有侵权请联系作者删除。

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发表于:2018-07-11 08:52

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