吴高松_好大夫在线
3届年度好大夫
微信扫码

微信扫码关注医生

有问题随时问

综合推荐热度 4.6

在线服务满意度 99%

在线问诊量 14382

左箭头 返回医生主页 门诊信息 患者投票 科普文章 患者问诊 临床经验 心意礼物 患友会
吴高松

吴高松

主任医师 教授
在线问诊 团队接诊 预约挂号 私人医生
左箭头 返回医生主页 门诊信息 患者投票 科普文章 患者问诊 临床经验 心意礼物 患友会

学术前沿

癌症生存率整体大幅提高,这个垫底的类型希望在哪儿?

发表者:吴高松 708人已读

(一)

最近看到一张好图,展示了美国各种癌症类型在过去40年的生存率变化。随着现代医学和科学的发展,患者生存率已经普遍大幅上升。整体上,5年生存率从50%提高到了67%。武汉大学中南医院甲状腺乳腺外科吴高松

很显然,网上所谓的"去正规医院肯定死得更快"的说法,纯粹是睁眼说瞎话。

1.png

但进步是很不均衡的。

在图片上方,前列腺癌、甲状腺癌、乳腺癌等整体生存率很高,分别高达99%,98%和90%,绝大多数都不是绝症,患者应该有信心能战胜它们。而在底部,胰腺癌肝癌肺癌等依然挑战巨大。

今天,我们以长期垫底的胰腺癌为例,聊聊难治肿瘤背后的一些生物学原因。

1970年,胰腺癌的生存率是2.5%,过了40年,依然只有8.2%,最近随着手术后辅助化疗的改进,又有了一些进步,但还是属于最危险的肿瘤类型之一。在美国,虽然它发病率排不进前10,但每年因它去世的患者数量,无论男女都排名第4。

为什么胰腺癌这么危险?战胜它的希望在哪里呢?

在我看来,胰腺癌难治主要有3个原因。

  • 很难早期发现

  • 缺乏好的靶向药

  • 肿瘤微环境复杂

正是这3点导致了胰腺癌治疗效果不好,但同时,它们也指明了科研方向,是未来战胜胰腺癌的希望所在。

(二)

先说第一点:胰腺癌很难早期发现。

任何肿瘤,都是早发现,早治疗,早治愈。

早期肿瘤治疗简单,通常手术或放疗这种局部治疗就够了,生存率往往接近100%。而晚期肿瘤治疗复杂很多,生存率也有明显差距。

美国的乳腺癌之所以存活率特别高,重要的原因就是因为早期发现比例很高。

一是由于乳腺癌早期就有症状(乳头溢液,皮肤改变,出现包块等);二是器官在表面,肿块可以被直接摸到;三是由于乳腺癌有比较好的筛查手段(钼靶)。

而胰腺癌三个都不沾。

早期没有明显症状,肿块无法直接被摸到,目前也没有简单的筛查手段。

这导致胰腺癌一般发现就是晚期,基本诊断的时候都已经转移。能手术的胰腺癌患者生存期更长,但很遗憾,这类早期一些的患者比例只有15%左右。

胆管癌、肝癌、卵巢癌等腹腔内的肿瘤,也都因为类似的一些原因,晚期比例很高,治疗效果不好。

胰腺癌其实并不是完全无法筛查。依靠针对性的影像学检查,包括内镜超声,增强CT或核磁共振,是有可能早点发现的。

但问题是上述方法太麻烦,而且太贵了,所以只能用于高危人群,比如有家族胰腺癌史的人。由于胰腺癌整体发病率低,让没有症状的老百姓去做这些检测,注定了绝大多数都是浪费钱,这样的筛查是很难推广的。

我们需要更简单和便宜的筛查手段;在我看来,这比开发新药更加重要。

幸运的是,由于商业价值巨大,胰腺癌筛查的研究投入很大,很多公司都在尝试。有的检测基因变化,有的检测代谢产物,有的检测血糖指标,也有的使用综合手段。或许在不久的将来,一滴血查胰腺癌就会成为现实。

(三)

胰腺癌治疗面临的第二个困难,是缺乏靶向药物

有效的靶向药能迅速改变患者命运。过去10多年,携带EGFR突变或ALK融合突变的非小细胞肺癌患者生存质量大幅提高,生存期显著延长,最大的功臣就是相应的靶向药,从1代到2代,再到最近的3代药。

任何肿瘤细胞都有基因突变,胰腺癌也不例外,只不过它不是EGFR或ALK突变,所以没法直接用肺癌的药。

胰腺癌中最常见的是KRAS基因突变,80%以上患者都携带这个突变。KRAS是最常见的致癌基因,没有之一。无数研究都表明,只要能抑制胰腺癌细胞的突变KRAS活性,就能有效控制肿瘤生长,杀死癌细胞。

但问题是,经过几十年的研究,针对KRAS的靶向药还没有被成功开发出来。

除了胰腺癌,肺癌、结直肠癌、卵巢癌、胆管癌里也都有一部分是KRAS突变导致的,由于缺乏好药,目前这类患者整体治疗效果都不太好。

无论从科学角度,还是商业角度,KRAS靶向药都是制药界的圣杯。谁能开发出KRAS靶向药,谁就会名垂青史,也肯定会发大财。因此,虽然过去几十年持续失败,但大家从来没有放弃,不断有新的方法被尝试。

最近几年,又有新的曙光出现。

2013年,《自然》杂志发表突破性论文,来自美国加州大学旧金山分校的研究者用新的技术,发现了一类新的化合物,能抑制KRAS G12C这种特殊的突变蛋白活性。

2.png

很快,一批生物技术公司参与进来,开始用新思路来开发KRAS靶向药。

经过几年的努力,2019年有两个新药已经正式进入了临床试验,分别是来自Amgen(安进)的AMG510和Mirati 的MRTX849,这俩药都是针对KRas G12C这个特殊突变亚型的。第一批患者已经开始治疗了,非常期待看到临床数据。

KRAS靶向药还在开发早期,但另一类靶向药在胰腺癌中已经成功了!

这就是PARP抑制剂,一类针对PARP蛋白的靶向药。

上市的PARP抑制剂有好几个,主要被批准用于卵巢癌和乳腺癌,治疗效果最好的人群是携带BRCA1/2基因突变的患者。有趣的是,胰腺癌中也有5%-9%的患者携带BRCA1/2基因突变。研究发现,这些患者也可以从PARP抑制剂中获益。

就在今年2月,PARP抑制剂奥拉帕利的一项3期临床试验取得成功,与安慰剂相比,显著延长了携带胚系BRCA基因突变的胰腺癌患者的无进展生存期。

仅仅两个月以后,在2019年美国癌症研究协会(AACR)年会上,另一个PARP抑制剂芦卡帕利(Rucaparib)也在晚期胰腺癌中展现疗效。19例患者中,7例患者肿瘤都显著缩小,包括1例完全缓解和6例部分缓解。

我相信,PARP抑制剂被批准上市治疗BRCA1/2突变胰腺癌,只是个时间问题。

(四)

假如开发除了能杀死胰腺癌细胞的药物,比如KRAS抑制剂,是不是就一定能成功呢?

还不一定!因为治疗胰腺癌还有第三个挑战,就是肿瘤的微环境特殊,药物很难进去

就像每个人都生活在特定环境(包括自然环境和社会环境)中,每个肿瘤细胞也处在自己特定的微环境中。这个微环境由其它细胞,还有各种有机和无机的化学成分组成。微环境对肿瘤的生长、转移、耐药等特性都非常重要。

胰腺癌的微环境非常奇特,最大的特点就是“裹得严实”:各种各样的微环境细胞及它们分泌的各种成分,包括大量透明质酸(玻尿酸),形成了“间质”,就像一个强大的保护罩,把肿瘤细胞包裹在中间。

大家可能想象不到,一个胰腺癌肿瘤里,只有10%-20%是真正的肿瘤细胞,剩下的80%-90%都属于间质成分,它们都是癌细胞的帮凶。

3.png

再好的药,碰不到癌细胞,也就无法发挥效果。胰腺癌周围的层层保护,不仅让药进不去,甚至连免疫细胞也进不去。这导致无论化疗,还是最近的PD-1免疫疗法,对胰腺癌效果都不好。

4.png

就像一些国家纵然看朝鲜不爽,使出各种手段出击也不一定能成功,因为周围的保护圈太强了。

相反,白血病之所以整体治疗效果比较好,一个很大的原因,就是癌细胞周围的微环境没有这么强的保护性。事实上,绝大多数白血病癌细胞就在血液循环里独自漂流,只能自求多福。一旦遇到强大的化疗药、靶向药之类,很容易就被杀死了。

因此,科学家普遍认为,要突破胰腺癌细胞治疗的瓶颈,需要双管齐下:一方面要攻击癌细胞,另一方面要削弱保护癌细胞的微环境。

怎么削弱微环境呢?目前还没有定论,科学家在尝试各种各样的办法。

比如,美国一家名为Halozyme的生物技术公司在试“透明质酸酶(PEGPH20)”。前面说了,透明质酸,也就是美容用的玻尿酸,是胰腺癌间质的重要成分。透明质酸酶,顾名思义,是专门降解透明质酸的酶。动物模型中,使用这个酶能有效清除间质中的透明质酸,增加化疗和免疫治疗在胰腺癌中的治疗效果。受此鼓励,“透明质酸酶+化疗”、“透明质酸酶+免疫疗法”的多个临床试验正在胰腺癌中积极开展,期待有好消息。

还有更多的研究正在进行。

比如,就在上个月,美国科学家在顶尖杂志《自然》上发文,发现LIF蛋白,一种生长因子,是胰腺癌细胞和微环境细胞之间沟通的重要信号,如果抑制它,就可能打破保护,让药物更好地杀死肿瘤细胞。

5.png

(五)

总结一下,胰腺癌目前治疗效果不佳,不是偶然的,背后有多个重要的生物学原因。要想战胜它,我们需要多管齐下。

第一,要找到便宜有效的筛查手段,让更多早期胰腺癌能被发现。

第二,要开发针对胰腺癌中KRAS突变蛋白的靶向药。

第三,要找到消除胰腺癌间质保护的办法。

突破这三点,我们就有希望看到胰腺癌早日被攻克,成为一种慢性病!

致敬生命!

文章来源于微信公众号:80后菠萝博士 ,作者:菠萝

本文为转载文章,如有侵权请联系作者删除。

问医生

与医生电话交流 开始

图文问诊开始

×
分享到微信
打开微信“扫一扫”,即可分享该文章

发表于:2019-05-09 17:06

吴高松大夫的信息

  • 感谢信: 0 感谢信 礼物: 0 礼物

吴高松大夫电话咨询

吴高松大夫已经开通电话咨询服务
直接与大夫本人通话,方便!快捷!

电话咨询

网上咨询吴高松大夫

吴高松的咨询范围: 医疗特色 1)甲状腺功能保护性手术。在国际上,发表五种冠名“吴高松”的甲状腺规范术式(美国甲状腺学会会刊VideoEndocrinology);发表术中预测神经功能完整性的标准,为甲状腺手术精准功能保护提供参考(美国甲状腺学会会刊Thyroid);发表“甲状旁腺功能分型”,提出甲状旁腺功能保护策略;发表“临床实用性喉上神经分型”,提出喉上神经解剖性功能保护理念。是国内外手术量最大并发症最少的团队之一; 2) 乳腺癌功能保护性手术。原创性手术方法—上肢淋巴系统功能保护性乳腺癌腋窝淋巴结清扫术,以封面论文发表在美国乳腺外科学会及外科肿瘤学会会刊外科肿瘤年鉴,并同期刊发国际权威专家长篇正面评论。是国内外手术并发症最少的团队之一; 3) 特发性肉芽肿性小叶性乳腺炎根治性手术。对复发率极高的临床难治性特发性肉芽肿性小叶性乳腺炎等慢性乳腺炎性疾病,创新及规范了一系列治疗方法,是国际上复发率最低、美容效果最好、手术量最大的团队之一; 4) 继发性甲状旁腺功能亢进症个体化治疗。结合中国国情,提出了继发性甲状旁腺功能亢进症新术式,提出个体化多学科团队全程全天候终生管理策略。 更多>>

咨询吴高松大夫