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婴儿痉挛的药物治疗 (转载)

发表者:沈雁文 人已读

综述目的 婴儿痉挛症(infantile spasms,IS),又称West综合征,为常见的癫痫性脑病,其特征为痉挛样发作及脑电图高峰节律紊乱或变异(非典型)高峰节律紊乱。

综述方法 对近期与IS相关的文献进行检索与回顾,总结IS药物治疗的新进展。

最新进展 促肾上腺皮质激素(ACTH)、口服糖皮质激素、氨己烯酸(VGB)是目前治疗IS的一线药物。早期诊断,早期(起病1个月内)有效治疗可能在改善远期智力发育方面具有重要意义。患者对大剂量西罗莫司冲击治疗的临床耐受性良好,该药可延缓疾病进展,可能取代VGB成为结节性硬化症(TS)所致IS的首选药物,在治疗TS及非TS所致IS方面有良好的应用前景。

总结 皮质激素和VGB仍是IS的一线治疗药物,对于TS所致IS,首选VGB治疗;对于其他原因IS,皮质激素的治疗效果优于VGB,起效也更快。对于隐源性IS,ACTH改善认知的效果优于VGB。当一线药物无效或为治疗禁忌时,可使用其他类型的皮质激素和抗癫痫药物(二线药物)。

引言

婴儿痉挛症(infantile spasms,IS),又称West综合征,为常见的癫痫性脑病,其特征为痉挛样发作及脑电图(EEG)高峰节律紊乱或变异(非典型)高峰节律紊乱。EEG高峰节律紊乱表现为杂乱、高幅的间期放电,被认为是电持续状态。正电子发射计算机断层扫描(PET)显示,持续性癫痫期间患者存在显著的高代谢活动[1]。痫性放电可影响精神行为发育,痉挛控制不良患儿的认知能力通常较差。因此,就患儿远期认知预后的改善而言,及时消退这种持续性痫性放电非常重要,临床医师对此应高度重视。

2010年国际抗癫痫联盟(ILAE)分类和术语委员会推荐,采用遗传性、结构或代谢性、未知病因分别替代特发性、症状性、隐源性等术语对癫痫进行病因学分类[2]。病因是影响IS预后的最重要因素[3],据报告,本病有200多种潜在病因[4],病因亚组包括代谢性疾病[5]、巨细胞病毒感染[6]、隐源性[7]和结节性硬化症(tuberous sclerosis, TS)[8]等。有研究者也发现,越来越多的基因突变与IS相关,相关基因包括ARX、CDKL5、FOXG、GRIN1、GRIN 2A、MAGI、MEF2C、SLC25A22和15q11q13[9]。

需要强调的是,若在起病1个月内获得有效治疗,则几乎100%隐源性IS患儿的认知水平可恢复正常[10],20%的症状性IS患儿也可能有较好的预后[11]。随着现代检测方法的进步,染色体异常和皮质发育异常的检出率增加,故隐源性病例不断减少。本文对近期与药物治疗IS相关的文献进行检索与回顾,总结药物治疗最新研究成果的临床实用价值。

IS治疗药物及效果评价

1958年以来,促肾上腺皮质激素(ACTH)一直是首选的IS治疗药物。治疗IS时,很少应用其他皮质激素(泼尼松、泼尼松龙和氢化可的松)。迄今,除氨己烯酸(VGB)外,缺少其他有效的抗癫痫药物(AED)。2004年美国中枢神经研究学会发表IS治疗指南,并在近期对指南进行了更新[7]。检索MEDLINE和EMBASE两个数据库,发现2002年至2011年间发表的IS药物治疗相关研究共1935篇。循证医学的证据质量分级见表。多数临床研究仅关注药物短期疗效,缺少观察远期预后。应观察的远期预后包括:无发作与EEG高峰节律紊乱的消退;复发率;无发作与痫性放电;认知及行为预后等[12]。治疗有效应定义为痉挛完全控制及高峰节律紊乱消失(全或无反应)。

促肾上腺皮质激素

ACTH治疗不同种类的IS均有效。天然ACTH为不同动物来源的直肽多链,其作用时间为12~18 h。其合成产物为替可克肽(二十四肽促皮质素),替可克肽的作用时间为24~48 h,为天然ACTH的两倍。天然ACTH与替可克肽的国际单位(IU)等价。1 mg替可克肽锌相当于80~100 IU ACTH。由于ACTH作用时间较长,故采用隔日给药方法;其不良发应也与作用时间较长有关。在不同国家间,ACTH使用剂量的差异较大:日本推荐0.1 mg/d[13];芬兰推荐0.25mg/d[14](即0.5mg隔天);英国推荐0.5 mg隔天[15];美国推荐60~80 IU/d[16](即0.6~0.8 mg/d)。关于美国婴儿的应用剂量比日本婴儿高许多,目前尚无解释。美国一项大型回顾性研究显示,ACTH为治疗IS的首选药物[16],但最佳剂量尚不清楚。一项纳入29例IS患者的随机对照试验显示[17]:大剂量ACTH(80 IU/m2)的疗效优于泼尼松(2 mg/kg)(Ⅰ类研究)。2011年美国专家针对IS治疗的共识显示[18]:早期识别及诊断,一线药物短疗程初始治疗,及时随诊并使用EEG评价治疗效果,及时调整治疗方案等均为非常重要的诊治策略。但在用药剂量和疗程方面仍未达成共识。治疗有效是指痉挛完全控制,判断EEG改善应依据“全或无”反应,即高峰节律紊乱或多灶棘波消失,否则患儿的认知发育和预后会受到影响[19]。

一项Ⅰ类研究(N=50)显示,低剂量(20~39 IU/d)ACTH治疗3周的效果与高剂量(150 IU/d)治疗2~6周相似[20]。另一项Ⅱ类研究(N=25)也显示,低剂量(20 IU/m2)ACTH的治疗效果与高剂量(150 IU/m2)无差异[21]。两项研究显示,大剂量及小剂量ACTH控制痉挛的有效率分别为79%及76%。既往的一项大样本前瞻性研究显示,低剂量(20~40 IU/d,N=54)和高剂量(80~120 IU/d,N=97)ACTH在控制痉挛、消除高峰节律紊乱及减少复发方面无明显差异。然而,低剂量疗法更有益于改善患儿远期认知[22,23]。新近的研究也显示,短程低剂量的ACTH与大剂量ACTH的治疗效果相似[7](Ⅰ、Ⅱ类研究)。因此,2012年美国神经病学会和儿童神经病学委员会建议,将低剂量ACTH治疗作为IS的首选治疗方法[7](B级证据)。

氨己烯酸

VGB作为γ氨基丁酸(GABA)转氨酶抑制剂,其通过提高脑内GABA水平发挥抗癫痫作用。80年代后期,欧洲开始使用VGB抗癫痫;1994年,加拿大也开始使用VGB抗癫痫。由于疗效可靠、服用方便,VGB普及较快。欧洲推荐,将VGB作为IS的初始治疗药物。Ⅰ类研究显示,VGB可有效减少IS的发作频率[24]。2009年美国食品和药物管理局(FDA)批准,在美国VGB和ACTH均为IS的一线治疗药物[16]。VGB疗程的确定仍是一个具有挑战性的问题,有专家建议初始治疗12周无效应停止使用,因使用VGB存在视野缺失风险[25];如持续6个月无发作,可考虑撤药[26]。根据美国专家共识[16],ACTH的疗程为1个月,VGB的疗程为6个月。有效的短疗程治疗可避免药物不良反应的发生[27]。

长期存在争议的问题是,延长皮质激素或VGB疗程是否可避免IS复发?延长皮质激素疗程可诱发激素相关痴呆[28]?VGB可诱发视野缺失和脑细胞凋亡吗[29,30]?众所周知,适度的应急可刺激皮质激素分泌,有益于海马体发育。但是严重的应急反应可诱导脑细胞凋亡。据此,推荐使用低剂量糖皮质激素或ACTH治疗IS。

ACTH与VGB的疗效比较

关于ACTH与VGB疗效的比较,仅有少量前瞻性研究。一项随机前瞻性研究(Ⅲ类研究)纳入42例IS患者,这些患者随机接受VGB或ACTH治疗,ACTH的治疗效果优于VGB(74% 对48%,P=0.007),且ACTH组患者EEG恢复正常的时间更短[31]。一项大型开放随机前瞻性研究显示,107例IS患儿(除外TS所致IS患儿)随机接受ACTH治疗(ACTH治疗组)及VGB治疗(VGB治疗组),ACTH及VGB的治疗效果分别为74%和56% (P<0.043),两组的复发率无明显差异[15] (Ⅲ类研究)。另有关于ACTH及VGB治疗IS的Cochrane系统评价(包括两项Ⅲ类研究) 表明,皮质激素控制痉挛的速度比VGB快3倍[15,31]。芬兰的一项前瞻性交叉研究显示,治疗42例IS(隐源性或症状性)患者期间,选用VGB(50~100 mg·kg-1·d-1)作为一线治疗药物,有效率为26%(有效是指痉挛发作停止及高峰节律紊乱消失),对无效者添加ACTH治疗,初始剂量为3~5 IU/kg,如痉挛持续存在,2周后剂量加倍,总有效率为62%,对所有患者均使用视频EEG(VEEG)监测治疗效果[11](Ⅳ类研究)。

Elterman等[32]的研究(Ⅲ类研究)也显示,使用VGB治疗179例IS患儿,VGB治疗14 d及3个月时的有效率分别为23%及60%。与ACTH相比,VGB的有效率更低,起效时间更迟。以色列一项针对特发性IS的多中心回顾性研究(Ⅳ类研究)显示,VGB(100~180 mg·kg-1·d-1)与ACTH(隔天100 IU)治疗两周后,痉挛控制率分别为80%与88%,9年后认知评估结果显示,起病1个月内ACTH组所有患者的认知发育正常,而延迟使用ACTH组及VGB组认知发育正常患者的比例分别为67%及54%(P=0.03)[33]。英国IS研究(UKISS)纳入107例IS 患者(除外TS所致IS患者)进行研究,皮质激素(ACTH/泼尼松龙)早期控制痉挛发作优于VGB[14](Ⅲ类研究);该研究团队对患者进行随访(分别为Ⅱ类研究和Ⅰ类研究),治疗14个月后,两组在无复发率和发作频率方面仅有微小差异。然而,针对隐源性IS病例,ACTH治疗组患者的认知发育优于VGB组[34],这可能由于ACTH可更快控制痉挛发作。

其他皮质类固醇激素

其他类型的皮质激素包括氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙和地塞米松。应注意,给予外源性糖皮质激素会导致肾上腺功能不全,长时间给予15 mg/d或更多的泼尼松龙会抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)功能[35]。对于长期(>2周)使用药理剂量糖皮质激素的患儿,应警惕肾上腺皮质功能不全的发生风险[36]。此外,短期(< 7 d)大剂量糖皮质激素比常规剂量更容易导致肾上腺皮质功能不全[37]。临床医师应警惕患儿可能存在肾上腺皮质功能不全,因为应急状态下即使轻度的肾上腺皮质功能不全亦可能致命[38]。由于ACTH对HPA轴较少产生抑制作用,所以其被优先推荐使用[39]。

前瞻性随机对照研究[16] (Ⅰ类研究,N=29)和前瞻性开放研究[40](Ⅲ类研究,N=49)显示,大剂量ACTH(150 IU/m2)的控制痉挛效果优于泼尼松(2 mg/kg)。英国一项前瞻性随机对照研究[14](Ⅲ类研究)显示,107例IS患儿随机接受隔天ACTH 0.5 mg/d(40 IU)或泼尼松龙40 mg/d(无效则加量至60 mg/d)治疗,痉挛控制率分别为76%及70%,用药14 d时二者疗效无明显差异。值得注意的是,多篇文献均报告,大剂量泼尼松龙(40~60 mg/d)控制IS发作的效果良好(控制率65%~70%)。与ACTH相比,泼尼松龙来源便利,价格便宜,在发展中国家有更广泛的使用前景。但需注意的是,大剂量泼尼松龙可能导致HPA轴功能障碍。

美国神经病学学会和儿童神经病学委员会于2012年更新了IS治疗指南[7]:除ACTH外,泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙及AED的治疗效果尚缺乏循证医学证据,推荐短疗程使用ACTH。

其他AED和生酮饮食

关于其他AED包括托吡酯、丙戊酸、唑尼沙胺、维生素B6、硝西泮、左乙拉西坦、拉莫三嗪治疗IS的效果,研究证据极其有限。托吡酯是针对IS的很常用的二线治疗药物,尤其在无VGB的地区通常作为一线治疗药物[41](Ⅳ类研究)。缓慢或快速加量至24 mg·kg-1·d-1治疗IS,有效率为40%[42,43]。有研究者推荐将托吡酯作为难治性IS的一线治疗药物,但缺乏相关的客观的随机对照试验。将丙戊酸钠通常作为二线治疗药物,有报告显示,将丙戊酸钠作为100例IS患者的一线治疗药物(30 mg·kg-1·d-1),痉挛控制率为39%[44](Ⅳ类研究)。

对于IS,AED治疗效果不佳时可考虑生酮饮食。据报告,在持续生酮饮食的104例IS患儿中,64%患儿的发作频率明显减少[45,46](Ⅳ类研究)。该研究的缺陷是用痉挛减少作为转归指标,而通常认为痉挛完全控制是更重要的转归指标。关于生酮饮食的治疗效果优于其他AED,尚缺乏证据证明[7]。综上,关于其他AED治疗IS的效果,尚缺乏大规模临床证据,但若一线药物(ACTH或VGB)治疗失败或为治疗禁忌时,可选择使用AED。

不同病因亚型IS与药物选择

隐源性IS

英国一项研究对隐源性IS患儿进行随访,结果显示,早期使用皮质激素控制痉挛发作与远期认知的良好发育密切相关[34,47]。ACTH为隐源性IS的首选药物[7]。

TS所致IS

TS是IS的一个重要病因(约占所有病因的10%)。一项随机、对照、多中心研究比较VGB和氢化可的松治疗新诊断的TS所致IS的效果,结果显示,VGB可更有效地控制痉挛[48]。Elterman等[32]发现VGB对TS所致IS的控制率明显高于其他病因所致IS(P<0.001)。VGB被认为是治疗TS所致IS的首选药物[8]。已知TS为肿瘤抑制基因TSC1和TSC2突变所致,TSC1和TSC2突变引发动物西罗莫司靶蛋白(mTOR)信号通路过度活化,进而导致细胞过度生长和多器官内出现错构瘤[49]。最近的研究表明,mTOR抑制剂能有效的抑制室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)和肾血管肌脂肪瘤细胞的过度生长[50]。有研究者在TS大鼠模型上证明,VGB能抑制癫痫发作和mTOR通路激活[51]。近年来,随着本病致病基因被发现,尤其是mTOR通路在本病发病机制中的作用被揭示, mTOR抑制剂(如西罗莫司)获得成功开发应用,其可能取代VGB而成为TS所致IS的首选治疗药物[52]。患者对大剂量西罗莫司冲击治疗的临床耐受性良好,该治疗可延缓疾病进展,在治疗TS及非TS引起的IS方面有良好的应用前景[52,53]。临床试验正在探索本药对其他癫痫的治疗作用。

有报告显示,对于TS婴儿,可在IS发病前预防性应用抗癫痫药物,以缓解日后癫痫严重度、改善智力缺陷[54](Ⅳ类研究)。

其他症状性IS

对6篇文献[共287例症状性IS(除外TS所致IS)]进行分析,结果显示,VGB短期治疗的控制率为10%[32]~59%[40],平均为29%(98/287)。但控制率较高的研究未将EEG表现列入评估,使用VEEG监测的两项报告显示,控制率仅为10%~16%。值得注意的是,VEEG监测发现,VGB治疗后痉挛发作较轻易被忽视[19]。分析激素治疗症状性IS的效果:ACTH的控制率为71/119(59%)[55];ACTH或泼尼松龙的控制率为21/30(70%)[15],平均62%(92/149)。对于症状性IS(除外TS所致IS),激素的疗效似乎是VGB的两倍。

早期治疗可改善IS远期认知预后

Kivity等[10]对37例隐源性IS患者进行回顾性分析(Ⅳ类研究),22例、15例患者分别于发病早期(<1个月)及滞后(1~6.5个月)接受治疗,开始为高剂量ACTH(80~100 IU)治疗2周,随后逐渐减量,10周后改泼尼松口服(10 mg/d)1个月,逐渐减量维持5个月至1岁,长期随访至6岁~21岁;治疗9个月时,早期治疗组所有患儿(100%)的认知发育正常,而滞后治疗组仅40%患儿的认知发育正常;两组患儿的长期预后也存在明显差异;这说明,在隐源性IS发病1个月内,早期治疗控制发作可能使患者获得较好预后;但这项研究并非随机对照研究,故结果尚待进一步确定。Ⅲ类研究显示[33,56],102例 IS患者于发作1个月内开始接受治疗,其智力发育获得显著改善。近期的研究显示,早期治疗、及时控制临床症状及EEG表现对改善认知有重要意义。UKISS关于隐源性IS (N=77)的随机对照研究[47](Ⅱ类研究)显示,4岁时ACTH治疗组患儿(隐源性IS)的认知智力评分高于VGB治疗组(P=0.033),但在症状性IS患儿中未见明显差异。为了解IS起病年龄及开始治疗时间对远期认知预后的影响,UKISS设计了一项Ⅰ类研究[57],将77例隐源性IS患儿按发病月龄分组(<1~10月龄,平均5.2月龄);将初始治疗开始时间分为5级(≤7 d;8~14 d;15 d~1个月;1~2个月;>2个月)。4岁时认知智力评分结果:发病年龄每早1个月,认知总分减少3.1分;开始治疗时间每晚1级,总分减少3.9分。

美国神经病学会儿童神经病学委员会于2012年更新循证医学指南[7]:针对隐源性IS,建议首选激素(ACTH或强的松)治疗,因激素较VGB可更好的改善远期预后(C级证据);无论使用激素还是VGB治疗,治疗起始时间越早越有利于远期认知转归(C级证据)。仍有25%~30%的患儿存在药物治疗无效,并伴精神运动迟滞,可考虑给予手术治疗;另外,不少“隐源性”IS患儿被证实存在皮质发育异常[7]。

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发表于:2017-11-26 22:55

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