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学术前沿

临床综述:亚肺叶切除术治疗非小细胞肺癌

发表者:袁云锋 780人已读

作者:杨成林

复旦大学附属中山医院胸外科袁云锋

临床证据逐渐支持亚肺叶切除术在部分非小细胞肺癌(NSCLC)患者中发挥了重要的作用。香港玛丽医院心胸外科医生的 Alan D.L.Sihoe 等回顾现有的亚肺叶切除治疗 NSCLC 的临床证据,文章发表在 2014 年 9 月的 lung cancer 杂志上,现编译如下:

肺癌的亚肺叶切除术:在对经过筛选的肺癌患者进行手术治疗时,非解剖性楔形切除或解剖性肺段切除术替代肺叶切除被认为是一个可靠的选择。亚肺叶切除可减少这些患者的肺功能损失。越来越多的证据支持亚肺叶切除术的预后可与肺叶切除术的预后相当。

亚肺叶切除患者的适应症:1.IA 期;2. 肿瘤直径为 2-3cm;3. 周围型肺癌和 CT 表现大部分为毛玻璃样改变的肺结节 (非实性)。采取肺段切除(相对于楔形切除而言) 加全面的淋巴结清扫效果最好。

然而,目前的证据有限,以上标准仅限于少数患者。目前正在进行大型随机试验来确定亚肺叶切除的地位,结果倍受关注。在此之前,肺叶切除仍是早期肺癌手术治疗的主要术式。

50 年前,全肺切除被认为是肺癌患者手术治疗的最佳方式。20 年后,肺叶切除术逐渐成了手术治疗肺癌的主要术式。现在面临的问题是非解剖性肺楔形切除术或解剖性肺段切除术是否也是一种有效的肿瘤手术。

亚肺叶切除不仅使患者的肺功能损失更少,技术上也更简单 (至少楔形切除是这样的),也许是一种理想的手术方式。近年,临床实践逐渐支持了这一观点。然而,大多数胸外科医师认为就治愈患者的机率而言,肺叶切除仍比任何一种亚肺叶切除的机率高。

亚肺叶切除并不是一个新概念。早在 1973 年,69 例接受肺段切除术的支气管源性肺癌患者的 5 年生存率为 56%。上世纪 90 年代,一项前瞻性研究发现 NSCLC 患者进行肺段切除术和肺叶切除术在生存方面无差异。1995 年至今仅有的一项由肺癌研究组开展的随机对照试验,比较了 T1N0 的 NSCLC 患者进行的亚肺叶和肺叶切除术的效果。

在该研究中,122 例患者进行了亚肺叶切除术 (包括 82 例肺段),125 例肺叶切除术。结果显示:亚肺叶切除组每年的死亡率高达 30%,高于肺叶切除组,两者之间具有统计学差异。此外,亚肺叶组的局部复发率高达 300%,也显著高于肺叶切除组,而楔形切除术的结果比肺段切除术者更差。

肺癌研究组的随机试验结果显示在术后 12-18 个月,亚肺叶切除术的 FEV1 下降比例为 5.2%,而肺叶切除术组的 FEV1 下降比例为 11.1%。此后进一步的研究也证实亚肺叶切除能更好的保留肺功能。除了保留肺功能之外,亚肺叶切除术还降低总体死亡率。De Zoysa 就这一问题进行了系统性文献分析,发现有三项研究显示亚肺叶切除术的好处是较低的并发症发生率,较短的住院时间和较好的保护肺功能。

肺癌研究组的随机试验中,亚肺叶切除术局部复发率超过 17%,此后的研究证实肺段切除术的局部复发率仅为 2%-8%。Fernando 比较了 124 例亚肺叶切除和 167 例肺叶切除术后患者的预后。发现在肿瘤小于 2cm 患者中,二者生存方面无差异。

Okada 认为肿瘤小于 2cm 的 I 期患者,进行肺叶切除术,肺段切除术或楔形切除术的患者,其 5 年癌症特异性生存率无差异。Schuchert 的研究显示,107 例 IA 期小于 1cm 的肿瘤患者接受肺叶切除术,肺段切除术或楔形切除术者,其复发率或 5 年存活率无差异。

在后来的一项回顾性分析中,785 例患者因为肺部实质性结节进行了解剖性肺段切除术,病理证实为 IA 期的 NSCLC 患者中,肺段切除术和肺叶切除术两者在复发率或 5 年无复发率方面均无差异。

Kates 借助 SEER 数据库,分析了肿瘤大小为 1cm 的 I 期 NSCLC 患者资料,668 例患者进行了亚肺叶切除术,1402 例进行了肺叶切除术。结果显示两组在总体生存和肺癌特异性生存率方面无统计学差异。

最近,Altorki 证实 347 例 CT 扫描表现为实性结节的 NSCLC 患者,294 例接受了肺叶切除术,53 例进行了亚肺叶切除术。对于肿块小于 20mm 的患者,其 10 年生存率分别为 88% 和 84%。

然而,有研究并不赞成亚肺叶切除术。同样一项根据 SEER 数据的研究没有获得与 Kates 一致的结果。另一项由 Whitson 开展的更大样本的研究,共纳入 14473 例 I 期 NSCLC 患者,结果发现接受肺叶切除术患者总生存率和癌症特异性生存率更佳。Kraev 的研究也证实肿瘤小于 3cm 的患者,接受肺叶切除术比楔形切除术者的生存时间更长。

2005 年,Nakamura 发表了一篇迄今为止关于亚肺叶切除结果的最大样本的 meta 分析。共 903 例进行了亚肺叶切除,1887 例患者进行了传统的肺叶切除术,亚肺叶切除和肺切除的术后 1、3、5 年生存率分别为 0.7%、1.9% 和 3.6%。尽管这些差异显示较肺叶切除术更优,但均无统计学意义。

总之,现有的文献显示 I 期肺癌进行亚肺叶切除和肺叶切除的生存率相似。由 De Zoysa 进行的一项系统性综述中,作者注意到 3 项研究显示亚肺叶切除术降低了患者的生存率。然而,进一步分析发现其原因是这些患者的年龄偏老和淋巴结采样受限。纠正这些变量后,作者发现两者在生存率方面无显著差异。

已发表的亚肺叶切除的文献数据,需要谨慎的审阅。大部分研究是非随机的,术前患者的危险因素,肿瘤的不同的组织学类型或不同大小也存在选择性偏倚。

上述资料表明如果患者经选择后再进行亚肺叶切除术,可以获得与肺叶切除相同的效果。Donahue 等的研究发现了某些因素与亚肺叶切除术后的预后较好相关,这些因素如下:肿瘤小于 2cm;保证足够的切缘;实行肺段切除而不是楔形切除术;亚肺叶切除过程中均行淋巴结清扫术。

首先,必须牢记所有临床证据支持采用亚肺叶切除术治疗的患者仅为Ⅰ期 NSCLC。因此,必须确保准确的分期和排除转移。进行 PET 扫描是合理的。采用纵隔镜和 / 或 E-BUS 也有助于在亚肺叶切除前进行纵隔淋巴结分期。

在 De Zoysa 的系统性综述中,作者注意到肿瘤直径≦2cm 者,进行亚肺叶切除和肺叶切除其生存率相似。Fernado 的研究中表明肿瘤小于 2cm 者,进行肺叶切除和亚肺叶切除生存率没有差异。

Okada 发现较小的肿瘤进行肺叶切除和亚肺叶切除术时,两者之间的生存率是相同的。然而,对于肿瘤直径大于 3cm 者而言,肺叶切除优于肺段切除术,术后的 5 年癌症特异性生存率分别为 81.3% 和 62.9%。

Okumura 的研究显示在Ⅱ或Ⅲ期 NSCLC 患者中,同期进行肺段切除术 (n=144) 和肺叶切除术 (n=1241),PT1N0M0(ⅠA 期) 和肿瘤小于 2cm 的患者,大细胞癌除外,肺段切除术后 5 年和 10 年生存率分别为 83% 和 83%,而肺叶切除术后 5 年和 10 年生存率分别为 81% 和 64%。

最近,Varlotto 等注意到 93 例Ⅰ期 NSCLC 患者进行亚肺叶切除后,局部复发与肿瘤大于 2cm 有关。该研究也证实了肿瘤分期高是亚肺叶切除术后复发的预测因子。

EI- Sherif 的研究证实了保证足够切缘的重要性,EI-Sherif 注意到 55 例楔形切除和 26 例肺段切除治疗 NSCLC 患者,41 例患者中 6 例 (14.6%) 切缘小于 1cm 者发生了局部复发。而 40 例切缘达到或超过 1cm 的患者中仅有 3 例 (7.5%) 发生局部复发。

近年,肺段切除术取代楔形切除术成为广泛接受的亚肺叶切除的预测因子。 一项关于 87 例ⅠA 期 NSCLC 患者的研究中,31 例患者进行了楔形切除术,56 例患者进行了肺段切除术。肺段切除术和楔形切除术相比,其局部复发率显著减少,且取得较好癌症相关性生存。

Nakamura 最近的一项研究,共 411 例Ⅰ期 NSCLC 患者接受了 VATS 手术,其中包括 289 例肺叶切除术,38 例肺段切除术和 84 例肺楔形切除术。肺楔形切除术组的存活较差,楔形切除术相对于肺叶切除术的风险比为 4.30。

Koike 比较了楔形切除和肺段切除术,前者的局部复发风险比和较差的疾病特异性生存的风险比分别为 5.8 和 3.2。Chamogeorgakis 的综述中也发现 IA 期 NSCLC 患者进行楔形切除者预后差于肺叶切除术。而肺段切除术和肺叶切除术治疗小的周围型肿瘤时其预后相当。

随着世界范围内 VATS 经验积累的增长,肺段切除术已作为一种微创手术开展。相对于开胸手术而言,VATS 肺段切除术有较低的发病率和较短的胸管引流时间和住院时间。有报道称机器人系统开始用于开展肺段切除手术,还有报道开展了 CT3 维重建视野引导支气管镜联合在肺表面进行定位的新技术。

最近的一项研究中,Wolf 注意到肿瘤不超过 2cm 的 NSCLC 中 154 例接受亚肺叶切除,84 例进行了肺叶切除术,研究结果显示肺叶切除优于亚肺叶切除术。然而,45 例亚肺叶切除术患者在进行了纵隔淋巴结采样后与肺叶切除无差异。

Koike 等发现周围型小 (≦2cm)NSCLC 接受肺段切除术者,淋巴管浸润是预后差和复发的唯一独立预测因子。De Zoysa 发现当考虑到精确的淋巴结切除后,肺叶切除术和亚肺叶切除术之间在生存率方面无差异。

回顾性分析美国 1998 年到 2009 年的 SEER 数据库显示,51% 的亚肺叶切除病例,其淋巴结无法进行检查。不幸的是,这些未能进行淋巴结检查的患者是一个高风险的亚组,其生存率接近 N1 而不是 N0。

然而,Tsutani 对进行亚肺叶切除的 618 例ⅠA 期肺腺癌患者进行研究,得出了一个不同的结果。该研究显示高分辨率 CT 发现实性肿瘤小于 0.8cm 的患者中,PET/CT 的最大摄取值小于 1.5 者没有淋巴结转移。

2011 年,IASLC 联合工作组,美国胸外科协会 (ATS) 和欧洲呼吸协会 (ERS) 联合制定了新的肺腺癌分类法。这一新分类法介绍了原位腺癌 (AIS)和微小浸润腺癌(MIA),分别表现为小的(≤3  cm),纯鳞屑生长的实性腺癌,无浸润者为 AIS,浸润≤0.5 cm 者为 MIA。这一新的分类法取代了支气管肺泡癌(BAC)。按照新分类法,如果完整切除,其 5 年无病生存率可达到 100% 或接近 100%。

BAC 以往常被描述为在 CT 扫描上表现为毛玻璃样改变 (GGO)。最近的前瞻性研究,发现 CT 直径≤2 cm 的,实性成分体积≤0.25 的 GGO 定义为非侵袭性外周型肺腺癌或 AIS。

一般而言,胸部 CT 表现为实性肿块的肿瘤 (甚至小于 2cm) 其标准术式是肺叶切除术,因为这些肿瘤像浸润性癌。然而,现在一个大型随机试验显示直径≤10mm 或体积≤500mm3 的小结节,且在胸部 CT 上表现为接近 100% 的纯 GGO 病灶可以考虑为 AIS 或 MIA,适合密切随访或亚肺叶切除,而不是立即进行肺叶切除。

最近 Rami-Porta 和 Tsuboi 的综述中 9 项研究证实对 CT 表现为纯 GGO 的非结节性病灶和小的局部 BACs 患者进行肺叶切除或亚肺叶切除,病灶分为 AIS 或 MIA。对这些病灶而言,其术后 5 年存活率为 100%,其中一项研究显示无复发。由肺癌研究组进行的另一系统性综述总结小于 2cm 的肿瘤和 GGO 密度超过 50% 者不太可能发生 N1 和 N2 淋巴结转移。

日本最近一项研究显示上述的结果可以开展于常规工作中。最近,Tsutani 发现在 610 例进行外科切除的 IA 期肺腺癌患者中,239 例 GGO 为主 (少许实性成分) 的原发肿瘤进行了肺叶切除,肺段切除和楔形切除 术,三者的 3 年无复发生存率无显著差异,分别为 96.4%,96.1 和 98.7%。

虽然腺癌的亚型不同预后也不同,Dembitzer 最近的一项研究显示在亚肺叶切除后,肿瘤大小对生存的影响要比腺癌的亚型更重要。由于担心亚肺叶切除术后可能出现局部复发,辅助治疗成了这方面的一个主要关注点。然而,Ⅰ期 NSCLC 进行亚肺叶切除术后,与不加用局部治疗相比,体外放射治疗常导致较差的中位总体生存和特异性生存。

Fernando 评估了术中近距离放疗的效果。在 124 例一期 NSCLC 患者中,60 例患者 (48%) 接受了亚肺叶切除术,并接受了近距离放射治疗。平均随访 34.5 个月,近距离放疗显著降低了局部复发率,从 17.2% 下降到了 3.3%。

Birdas 的研究中,167 例Ⅰb 期 NSCLC 患者中有 126 例进行了肺叶切除术,41 例进行了亚肺叶切除,切缘钛夹标记区域进行碘 125 近距离放疗。结果发现亚肺叶切除联合近距离放疗与肺叶切除术相比,二者局部复发率,无病生存期和总体生存率相似 。

最近的多中心随机试验显示,在术前肺功能差的一期 NSCLC 患者中,亚肺叶切除联合术中近距离放疗者与仅进行亚肺叶切除术者相比,在平均随访 4.4 年后,7.7% 的患者发生了局部进展,3 年的总体生存率为 71%,两组相似。认为近距离放疗不能降低亚肺叶切除术后的局部复发率。此外也有报道称使用机器人手术系统近距离布置放疗粒子,可获得精确的释放和剂量。

影响亚肺叶切除的另一个主要因素是患者是否适合该手术治疗。不适合进行肺叶切除术或风险很高的患者,进行亚肺叶切除常处于一个模棱两可的状态,常常由于术前肺功能差或患者年龄大。

全面的肺功能检测是必须的,包括肺活量测定,动脉血气分析,二氧化碳弥散功能 (DLCO)。如果对患者肺功能还存在疑虑,肺通气 / 灌注核素扫描 (VQ 扫描) 应用于评估拟切除肺段患者的功能。现已证实 VATS 能够用于肺段切除,但最近的研究表明即使是那些边缘肺功能患者,肺叶切除术的并发症发生率和死亡率结果也可以接受。

Martin- Ucar 的研究预测 I 期 NSCLC 手术切除后,其 FEV1 小于 40%,从另一个方面支持了亚肺叶切除术。作者对 17 例配对的患者进行解剖性肺段切除术和肺叶切除术作了对比研究。2 组患者在住院死亡率,并发症或住院时间方面无显著差异。肺段切除术 (平均获得 12%) 与肺叶切除术(平均丢失 12%) 相比,能更好的保留肺功能。

切除原发性肺癌后发生第二原发肺癌的患者,常常由于肺功能不足而无法再次进行解剖性肺叶切除术。一项 40 例第二肺癌的研究中,Bae 发现亚肺叶切除与肺叶切除术获得总体生存率和无病生存率相似,术前术后并发症发生率和死亡率方面,亚肺叶切除也取得了较好的结果。

Zuin 发现 121 例第二原发肺癌患者中,60 例进行了亚肺叶切除,结果发现肺叶切除比亚肺叶切除的 5 年生存率好 (分别为 57.5 和 36%)。同期原发肺癌患者可从亚肺叶切除中获益,Kocaturk 进行的一项共 26 例患者的研究,显示多个亚肺 叶切除不会导致预后不良,因此多个亚肺叶切除有可能替代多肺叶切除或全肺切除。

除保留肺功能外,亚肺叶切除降低总的并发症发生率。Kilic 报道在年龄大于 75 岁的患者中,肺段切除能降低术后主要的并发症发生率,该研究显示并发症发生率从 25.5%(肺 叶切除) 下降到 11.5%。另一项研究中,Okami 比较了年龄超过 75 岁 IA 期 NSCLC 患者进行两种手术的预后,其中 79 例进行了标准肺叶切除术,54 例进行了亚肺叶切除术,结果显示两组间无显著差异。

最近,Dell'Amore 等报道了 319 例年龄超过 75 岁的肺癌患者进行了肺切除术。进行全肺切除的者预后较差,而亚肺叶切除和肺叶切除患者的总体生存率无差异。

亚肺叶切除的证据大部分来自回顾性分析。已发表的资料有限,这是亚肺叶切除术普遍接受的障碍。鉴于此,CALBG 在多中心募集了超过 1200 例患者,比较直径不超过 2cm 的 IA 期周围型 NSCLC 肺癌随机进行肺叶切除和亚肺叶切除的结果。

另外一个正在进行的大型随机试验是日本临床肿瘤组 / 日本西部肿瘤组开展的试验 (JCOG0802/WJOG4607L) 。这与 CALGB 试验很相似,也招募超过 1100 例小体积(直径大小不超过 2cm) 周围型 NSCLC。这两项实验结果值得期待。亚肺叶切除不是替代肺叶切除术治疗 NSCLC 的唯一方法,立体定向放疗 (SBRT) 和烧灼治疗如射频消融 (RFA) 和微波烧灼 (MWA) 是这类患者进一步治疗的选择。

已 发表的研究中,关于亚肺叶切除、RFA、MWA 和 SBRT 相互比较的结论各不相同。最近,Mahmood 的一篇系统性综述,发现在那些肺叶切除术风险过高的一期 NSCLC 患者中,作者比较了亚肺叶切除术和 SBRT。结果发现亚肺叶切除术总的 3 年存活率比 SBRT 高 (87.1%vs45.1-57.1%)。

美国一项前瞻性多中心随机试验 ACOSOG Z4099,最近由于患者获益差而关闭。已发表的文献显示 RFA/MWA 和 SBRT 它们作为非切除性治疗法,不能保证 100% 的破坏肿瘤;其次,缺乏淋巴结组织病理学评价导致无法准确分期。这两个因素限制了其应用。

肺叶切除仍是早期 NSCLC 的治疗选择。关于亚肺叶切除证据的数量和质量还不充分,还不足以改变 NSCLC 患者临床实践方案。目前,严格筛选患者的可以选择亚肺叶切除术。这部分患者入选标准如下:1、仅为ⅠA 期;2、直径不超过 2-3cm 的小肿瘤;3、周围肺肿瘤 (可以获得扩大切除边缘);4、CT 图像表现为以 GGO 为主。

判断是否能成功进行亚肺叶切除的术前 CT 影像表现包括:病灶位于肺实质外周 1/3;小于 3cm;无支气管侵犯迹象。如果不具备这些条件,仍然选择进行亚肺叶切除则可能增加切缘不够的风险、装订线裂开、切割缝合后导致残余肺实质发生变形。此外,一项研究发现大细胞癌患者进行亚肺叶切除术的结果较差。

高龄,肺功能差不是绝对禁忌症。相反可能是考虑进行亚肺叶切除的原因,施行肺段切除 (而不是楔形切除术) 加全面的淋巴结清扫可能获得的最好的结果。近距离放疗作为辅助治疗可能无效。亚肺叶切除是否比肺叶切除并发症发生率更低还不清楚。

不适合肺叶切除的患者常采取其他治疗方法如:放疗 /SBRT,烧灼治疗或姑息性治疗,而亚肺叶切除可以与之媲美。如该文中所述,对于那些以往常不接受任何治疗的患者而言,亚肺叶切除术可以提供切除性治疗。


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发表于:2016-10-04 19:22

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