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医学科普

011版:皮质醇增多症治疗指南

发表者:郑剑 2793人已读

好大夫工作室内分泌科郑剑

皮质醇增多症

[名词解释]

皮质醇增多症(hypercortisolism):即皮质醇症,为机体组织长期暴露于异常增高糖皮质激素引起的一系列临床症状和体征,也称为库欣综合征(Cushing’s syndrome, CS)。由于垂体病变导致ACTH过量分泌致病者称之为库欣病。

亚临床皮质醇症(subclinical hypercortisolism):存在自主分泌皮质醇但缺乏典型CS表现。尚无定义标准,主要符合2点:①不具激素过多的临床表现;②至少有下丘脑-垂体-肾上腺轴的2个异常。虽不具典型CS表现,但肥胖、高血压和2型糖尿病常高发[1]

周期性皮质醇症(cyclic hypercortisolism):皮质醇分泌呈周期性增多,其间歇期皮质醇水平正常,是CS中罕见的特殊临床类型。

假性皮质醇症(pseudo-hypercortisolism):在一些情况下,下丘脑–垂体–肾上腺轴可出现功能过度活跃,导致生理性皮质醇升高,伴或不伴CS的临床症状或体征,可见于妊娠、精神疾病(抑郁、焦虑、强迫性障碍)、酒精性依赖、糖皮质激素抵抗病态肥胖症、控制不良的糖尿病、生理应激等。

尼尔森综合征(Nelson’s syndrome):垂体微腺瘤伴双侧肾上腺弥漫性增生,双侧肾上腺切除术后因缺乏血皮质醇的负反馈抑制,垂体瘤侵袭性生长,分泌大量ACTH,并使皮肤色素沉着。 

一、流行病学和病因学

CS的年发病率为0.72.4/百万[2]。在高血压人群中CS占0.5%~1%;在II型糖尿病的肥胖病人、血糖控制不佳且合并高血压者CS发病率可达2%~5%[3]。高发年龄为20~40岁,约占70%,男女比例为1:(2~8)[4]。CS可分为外源性(医源性)和内源性,其中医源性CS最常见。本指南针对内源性CS,主要分两种类型:促肾上腺皮质激素(corticotropin,ACTH)依赖性和非依赖性。还有一类称为假性CS。ACTH依赖性CS占80%~85%,其中70%是垂体分泌过多的ACTH所致,即库欣病,20%是异位ACTH综合征。ACTH非依赖性CS一般是单侧肾上腺肿瘤造成的,60%为肾上腺皮质腺瘤,40%是肾上腺皮质癌[5, 6](表5)。

 

5  CS的病因分类[5, 7, 8]

分类

%

女 : 男

ACTH依赖性

 

 

库欣病

70

3.5 : 1

异位ACTH综合征

10

1 : 1

ACTH来源不明*

5

5 : 1

ACTH非依赖性

 

 

肾上腺皮质腺瘤

10

4 : 1

肾上腺皮质癌

5

1 : 1

原发性肾上腺皮质增生

 

 

  大结节性肾上腺增生(AIMAH)

<2

1 : 1

  原发性色素结节性肾上腺病(PPNAD)

<2

1 : 1

  McCune-Albright综合征

<2

1 : 1

假性皮质醇症

 

 

 精神抑郁

<1

 

 酒精性依赖

<1

 

* 最终可能证实为库欣病。

 

 

 

二、病理和病理生理

库欣病最常见病因是垂体ACTH腺瘤(80%~90%),少数是垂体ACTH细胞增生(0~14%)。垂体肿瘤通常直径平均6 mm,过多ACTH使双侧肾上腺皮质弥漫性增生(束状带为主),但约20%~40%可为结节状增生,双侧肾上腺平均重12~24g[9, 10]

引起异位ACTH综合征的肿瘤最多见于小细胞肺癌(50%),胰岛细胞肿瘤和胸腺瘤各占10%左右,其他还有支气管类癌、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、神经节瘤、神经节旁瘤、神经母细胞瘤、胃肠道恶性肿瘤、卵巢或睾丸的恶性肿瘤等[8]。异位ACTH综合征的肾上腺皮质的病理改变和库欣病相同,但增生程度更明显,双侧重量平均20~30g。

临床上肾上腺皮质肿瘤仅占全身肿瘤的<0.5%,但约5%的>40岁成人尸检中证实肾上腺皮质腺瘤[11]。肾上腺皮质腺瘤大多数直径2~4 cm(平均3.5 cm),重量一般<50g,大多数10~30g。形状多为圆形或椭圆形,有完整包膜。切面为黄色或金黄色稍呈暗红,很少有出血坏死灶,质地比较均匀。腺瘤一般为单个,两侧机会大致相等。腺瘤由肾上腺束状带样细胞组成,腺瘤周围及对侧的肾上腺组织呈萎缩状态[4, 12, 13]

肾上腺皮质腺癌发生率约1/1.7百万,多为单侧散发,但2%~6%为双侧,与Li-Fraumeni 综合征、MEN-1、Carney 综合征相关。肿瘤直径多>6 cm,重量一般超过100g。肿瘤形状常不规则,没有完整的包膜。切面呈粉红色,常有出血坏死灶。腺癌细胞形态似致密细胞。可早期出现肺(71%)、淋巴结(68%)、肝(42%)、骨(26%)等转移[14]。肿瘤周围及对侧肾上腺都处于萎缩状态。

ACTH非依赖性肾上腺大结节增生(adrenocorticotropin–independent macronodular adrenal hyperplasia, AIMAH)是CS的一种罕见的病因类型[15]。原因不明,可能与异位受体表达或遗传有关[16, 17]。通常为双侧肾上腺大小不等结节样增生,结节直径可达5 cm,双侧肾上腺重量多>60g,可超过200g,平均85~132g[15, 18]。结节切面金黄,无色素沉着,主要由透明细胞和致密细胞组成。AIMAH为良性病变,尚未发现恶变或转移报道[15]

原发性色素结节性肾上腺皮质病(primary pigmented nodular adrenocortical disease, PPNAD),罕见。PPNAD可单独存在,也可以伴随多发肿瘤综合征,即Carney综合征(斑点皮肤色素沉着、心脏和皮肤粘液瘤和不同的内分泌肿瘤);后者为常染色体显性遗传,50%以上存在PRKAR1A基因异常[19]。PPNAD患者双侧肾上腺外观仅轻度增大,但约30%~40%大小基本正常,每侧重量为0.9~13.4g。切面多发深褐色或黑色色素沉着结节为其特征,结节间肾上腺皮质大多明显萎缩[20]

纤维性骨营养不良综合征(McCune-Albright 综合征),罕见。由于GNAS1基因合子后激活突变导致细胞内cAMP堆积,依赖cAMP的作用的受体(如ACTH、TSH、LH、FSH受体)被激活,导致肾上腺或多个内分泌腺体功能亢进。常与出生后几周发病[21]。肾上腺病理表现同AIMAH。

上述病理状态的共同病理生理结果是肾上腺分泌过量皮质醇,而致脂肪代谢和分布异常;蛋白质合成代谢下降,分解代谢加速,负氮平衡;糖原异生增加,对葡萄糖的摄取和利用减少等物质和电解质代谢异常。

三、临床表现

不同病人临床表现各异(表6),满月脸、水牛背、皮肤紫纹为最经典表现,体重增加和向心性肥胖是最常见的体征。多血质和肌病也是CS一个主要特征。高血压和糖尿病常见。部分患者可能以月经紊乱或精神心理异常为首诊主诉,少数甚至可出现类似躁狂、忧郁或精神分裂症样的表现。严重的骨质疏松可使患者丧失行走和劳动能力。儿童CS以全身性肥胖和生长发育迟缓为特征,其中65%是肾上腺疾病,多数是恶性的[5, 22]。亚临床CS占肾上腺偶发瘤的5%~20%[2, 23, 24]。部分可呈周期性变化,其临床特点为CS的症状反复周期性发作与缓解,发作间歇期及持续时间短者2~3个月,长者可达6个月以上。

55%的肾上腺皮质癌具有内分泌功能,其中53%表现为CS,21%男性化,10% CS和男性化,8%女性化,5%醛固酮增多症[25]。CS进展迅速,并可有腰腹部疼痛、体重下降、发热、肿块等。

CS患者的免疫功能低下,易合并细菌或真菌感染,进展迅速,可致命。

 

四、诊断

CS的临床诊断主要依靠实验室和影像学检查,前者主要了解下丘脑-垂体-肾上腺轴系的功能状态,后者注重垂体和肾上腺形态学变化。分两步:定性诊断和病因分型。诊断检查开始前必须排除医源性CS(表6)。

(一)可疑病例的筛查指征[26, 27]

(1)具有CS特征性的多种表现进行性加重;

(2)代谢综合征:糖耐量受损或糖尿病、高血压、高脂血症和多囊卵巢综合征;

(3)儿童进行性肥胖并发育迟缓;

(4)肾上腺偶发瘤;

(5)低促性腺素性功能减退症:女性月经紊乱和不育,男性性欲减退和勃起功能障碍;

6)与年龄不相符的病理特征如骨质疏松(<65岁);

6  CS的临床表现[5, 22]

表  现

发生率(%)

肥胖或体重增加

95

满月脸

90

糖代谢紊乱

 

糖耐量下降或糖尿病

60

蛋白质代谢紊乱

 

皮肤紫纹

85

易出现瘀斑

65

伤口愈合不良

51~70

肌肉无力

60

多血质面容

90

儿童生长迟缓

70~80

高血压

75

骨量减少、骨质疏松或骨折

50

低钾性碱中毒

11~20

水肿

21~50

多毛及男性化

75

痤疮

11~20

脱发

11~20

性功能异常

90

心理异常(嗜睡和抑郁

80

反复感染

21~50

肾结石

50

 

(二)定性诊断方法[26]

1推荐下列四项检查至少任意之一项

   (1)尿游离皮质醇(24h-UFC,至少2次);

   (2)深夜血浆或唾液皮质醇(至少2次);

   (3)过夜1mg小剂量地塞米松抑制试验(过夜1mg-LDDST);

   (4)48h-2mg/d-小剂量地塞米松抑制试验(48h-2mg-LDDST)。

对于高度怀疑的CS为加速诊断,可联合2项以上推荐的检查。

2.不推荐下列检查用于定性

(1)任意血浆皮质醇;

(2)病因分型检查方法如ACTH水平、大剂量地塞米松抑制试验等。

 3.诊断标准[5, 22, 26]

   (1) 如果临床表现符合CS,24h-UFC>正常上限的5倍,无需其他检查即可确诊。结果可疑,需48h-LDDST确诊。

   (2)深夜唾液>4 nmol/L(145 ng/dL);

   (3)深夜血浆皮质醇>50 nmol/L(1.8 mg/dL);如≤1.8 mg/ dL,可排除CS;

   (4)过夜1mg-LDDST血皮质醇>1.8 mg/dL。

4.注意事项

   (1)存在假性CS相关因素,UFC>正常上限4倍左右时,推荐48h-2mg-LDDST。

   (2)初次检查结果异常者,复查;后继评估推荐初次检查未进行的其他一项或两项检查。2项以上结果正常者,不推荐进一步筛查(疑周期性CS除外)。

   (3)临床怀疑为CS而24h-UFC正常,LDDST可完全抑制者推荐促肾上腺皮质激素释放激素兴奋-地塞米松抑制试验(48h-2mg-LDDST-CRH)或午夜血浆皮质醇检查。

   (4)妊娠妇女初次评估时推荐24h-UFC,不推荐LDDST。在妊娠第4~6月和7~9个月,24h-UFC>正常上限的3倍始有意义。

   (5)服用抗癫痫药物的病人推荐午夜唾液或血浆皮质醇浓度,不推荐LDDST。

   (6)肾功能衰竭,肌酐清除率<60 ml/min,尤其<20 ml/min,尿液排泄的皮质醇会减少,推荐午夜血浆皮质醇浓度和过夜1mg-LDDST。结果正常时可排除CS,但过夜LDDST阳性反应没有诊断意义[28]

   (7)周期性CS推荐24h-UFC或唾液皮质醇,对于临床高度怀疑而最初的检查结果正常者建议在随访中重复检查,最好与周期性发作的时间相符。

 

(三)病因分型诊断

1.推荐下列生化检查用于 CS 病因诊断和功能定位

   (1)血浆ACTH:2次ACTH<1.1 pmol/L(5 pg/mL),提示ACTH非依赖性CS(肾上腺来源)。持续ACTH>3.3 pmol/L(15 pg/mL),提示ACTH依赖性CS(来源垂体或异位ACTH)。

   (2)大剂量地塞米松抑制试验(HDDST):80%~90%的库欣病可被抑制;肾上腺皮质肿瘤不被抑制;异位ACTH综合征者,除支气管类癌外均不被抑制[12]。但也有人认为其价值不大[29]

   (3)CRH刺激试验:对于库欣病诊断的敏感度为86%。如同时HDDST被抑制,诊断库欣病的特异性为98%。

   (4)岩下窦静脉插管分段取血(BIPSS)测ACTH:推荐用于CRH兴奋试验和HDDST检查结果不一致,垂体肿瘤<5 mm者。如果血ACTH中枢与外周比值>2:1或CRH兴奋后比值>3:1则诊断为库欣病。BIPSS有助垂体左右定位。如果无ACTH梯度差别则可能为异位ACTH综合征。

2.推荐 CT/MRI 解剖定位

(1)垂体MRI:推荐于ACTH依赖性CS。库欣病中垂体微腺瘤(直径<10 mm)占90%以上,但约40%鞍区MRI正常,扰相梯度序列MRI增加鞍区肿瘤发现率[30]。正常人群中,垂体偶发瘤出现率为10%左右。故应强调生化检查鉴别库欣病和异位ACTH综合征的重要性。

(2)肾上腺CT/MRI:推荐于ACTH非依赖性CS。CT对肾上腺的分辨率最高,肾上腺MRI主要用于肾上腺疾病的分型。ACTH依赖性CS也可有肾上腺结节,双侧可不对称,故生化检查功能定位是影像解剖定位的基础。

人群中5%~10%有直径<1 cm的肾上腺结节,分泌皮质醇的肾上腺良性肿瘤通常直径2~4 cm,双侧分泌皮质醇的肾上腺肿瘤罕见。95%的高功能良性腺瘤含有丰富的脂类,一般平扫CT值≤10Hu,有增强效应。MRI可提示细胞内脂肪存在与否,有利于良性腺瘤的诊断。肿瘤周围的肾上腺和对侧的肾上腺组织可以正常或萎缩[5, 6, 22, 24, 26]

肾上腺皮质腺瘤需要与PPNAD、AIMAH和肾上腺皮质癌鉴别。四者均表现为ACTH非依赖性CS:PPNAD影像学以双侧肾上腺大小、形态基本正常伴或不伴多发小结节为特点;AIMAH双侧肾上腺形态失常,代之以独特的大小不等的多发结节,结节直径可达5 cm。肾上腺皮质癌:一般直径>6 cm,密度不均,有坏死、出血和钙化,静脉增强剂清除延迟或不完全,在MRI的T2加权像上表现为高信号。小的肾上腺皮质癌与腺瘤的影像表现相似,但是利用平扫、增强和增强剂清除10分钟时的CT值可以鉴别腺瘤和肾上腺皮质癌,另外肾上腺皮质癌可以有邻近组织器官的直接浸润、区域淋巴结转移、静脉癌栓和远隔转移(肺、骨、肝)[5, 6, 22, 24, 26]

(3)胸腹部CT/MRI:推荐于垂体影像正常、CRH兴奋试验无反应和HDDST无抑制的ACTH依赖性CS。查找异位内分泌肿瘤。约5%~15%的患者经过详细的检查仍不能发现具体的病因,应严密随访[31]

(4)奥曲肽显像有利于发现异位ACTH综合征。

 

 

五、治疗

病因不同,治疗方案迥然,针对病因的手术是一线治疗。CS治疗的基本内容和目标是[32]:①原发肿瘤的切除;②高皮质醇血症及其并发症的及早有效控制;③减少永久性内分泌缺陷或长期的药物替代。

 

(一)ACTH 依赖性 CS 的治疗

1.垂体肿瘤和异位分泌 ACTH 肿瘤的手术切除  库欣病首选显微镜下经鼻经蝶窦垂体瘤切除术,初始缓解率60%~80%,长期完全缓解率50%~60%,复发率20%,垂体激素缺乏发生率达50%[33-36]。原发肿瘤的切除可使异位ACTH综合征的根治率达40%,完全缓解率达80%[37]

2.垂体放疗  垂体放疗为库欣病的二线治疗[38],推荐用于垂体肿瘤手术无效或复发,并且不能再次手术者。缓解率达83%[39],可能出现长期的垂体功能低下[40]。γ刀与传统放疗疗效相当。

3ACTH 靶腺(肾上腺)切除

  (1)靶腺切除一般作为治疗ACTH依赖性CS的最后手段,目的在于快速缓解高皮质醇血症,推荐指征如下:

    1)库欣病垂体瘤术后复发或放疗及药物治疗失败者;

    2)异位ACTH综合征原发肿瘤寻找或切除困难,病情危重(如严重感染、心衰、精神异常)者[41]

    3)药物治疗控制不满意或要求妊娠者[42]

  (2)肾上腺组织保留与否:国外推荐双侧肾上腺全切术,术后终身皮质激素替代。但约8.3%~47%的库欣病者术后会出现尼尔森综合征[43, 44]。国内有推荐一侧肾上腺全切、对侧次全切,目的在于控制高皮质醇血症的同时避免或减少皮质激素替代[12],但肾上腺组织保留多少尚有争议。肾上腺自体移植或带蒂肾上腺移位术[45],尚须大宗病例进一步证实疗效。

  (3)推荐腹腔镜肾上腺切除术[46],根据病情行双侧一期或分期手术。

4.药物治疗

  (1)药物仅仅是辅助治疗,推荐用于下列情况。

1)手术前准备;

2)存在手术/放疗禁忌证或其他治疗失败或不愿手术者;

3)隐匿性异位ACTH综合征者;

4)严重的或恶性相关的CS的姑息性治疗。

  (2)药物选择:药物分为两类,肾上腺阻断药物-作用于肾上腺水平和神经调节药物-作用于垂体水平抑制ACTH的合成。

1)肾上腺阻断药主要包括美替拉酮(甲吡酮)、酮康唑、氨基导眠能、密妥坦和依托咪酯等,前3者能通过抑制皮质醇合成酶起作用,起效快速,但在库欣病患者可能出现ACTH的过量分泌(所谓的逃逸现象)。副作用包括头痛,头晕,胃肠道反应,肝功能损害等,最常用者为美替拉酮和酮康唑。依托咪酯与酮康唑相似,对于严重的高皮质醇血症需要紧急控制者有效[47],但镇静作用和静脉给药限制其应用。

    密妥坦为对抗肾上腺素能药物,引起线粒体变性,肾上腺皮质萎缩坏死,即药物性肾上腺切除。起效缓慢,主要用于肾上腺皮质癌术后及不能手术者,可以减少其75%的皮质醇水平,并使30%的病人瘤体暂时减小[48, 49]

2)神经调节药物主要包括溴隐亭、罗格列酮、奥曲肽、卡麦角林等抑制ACTH合成,前3者临床效果不肯定[8],但卡麦角林可使60%的库欣病皮质醇分泌下降,40%降至正常,30%以上可长期控制[50],可抑制尼尔森综合佂ACTH的分泌[51],可能是治疗库欣病最有希望的药物[52]

 

(二)ACTH 非依赖性CS的治疗

1.肾上腺原发肿瘤  分泌皮质醇的肾上腺腺瘤推荐腹腔镜肾上腺肿瘤切除术。推荐保留肾上腺[53]。肾上腺皮质癌首选根治性切除。

2.AIMAH 和 PPNAD  曾经认为双侧肾上腺切除术是治愈的主要手段[9, 54-56],但术后需终生皮质激素替代。AIMAH和PPNAD均为良性病变,治疗目的在于控制CS,因此保留肾上腺的手术方式可能是合理的选择,尽管存在二次手术风险,但可避免激素依赖。对于UFC中等程度升高,两侧体积悬殊者,推荐单侧肾上腺切除(增生明显侧)术[15, 57, 58]。CS症状明显,UFC显著升高者推荐一侧全切,对侧次全切[56],手术可双侧一期完成,也可分期;推荐腹腔镜手术[59]。对不能耐受手术的AIMAH患者也可考虑甲吡酮和基于受体学说的生长抑素制剂、β受体阻滞剂和醋酸亮丙瑞林等治疗[60, 61],国内尚无经验。

 

   (三)CS合并妊娠

高皮质醇血症抑制垂体促性腺激素的分泌,CS并妊娠者罕见,诊断时平均孕期18周[62]。与非妊娠CS不同,肾上腺腺瘤为主要病因,占40%~50%,库欣病仅占33%[63-65]。CS妊娠者,母亲和胎儿风险增加,母亲高血压、糖尿病、心衰等发病率约70%,胎儿发育迟缓26%,易流产,早产者约43%~60%,围产期死亡率15.4%,其中半数死产[62, 66]

正常妊娠期皮质醇分泌会生理性增加,血浆、唾液皮质醇和24h-UFC升高约2~3倍,对LDDST不敏感,但分泌节律存在[63, 67, 68]。皮质醇变化始于孕期第11周,第12~24周达峰值并持续至分娩前,产后5周方可正常[69]。血CRH、ACTH至分娩前可进行性升高3倍以上,产后2h可降至正常[63, 70]。上述生理性改变使孕期CS诊断困难。

推荐24h-UFC和午夜唾液皮质醇(≥正常上限3倍)用于妊娠期CS定性诊断。推荐血浆ACTH、8mg-HDDST和CRH刺激试验用于功能分型诊断,MRI 解剖定位,检查结果矛盾者BIPSS[71]

对于CS的积极治疗可使活产率由76%提高至89%[62]。推荐首选手术治疗,肾上腺肿瘤者术后出生率可达87%[63, 72],库欣病可考虑经鼻蝶窦手术[73]。手术时机为孕第12~24周[8]。药物为二线选择,最常用者为甲吡酮,被认为不影响胎儿发育,但可能引起肾上腺皮质功能减退[74],并加重高血压诱发先兆子痫[63]。酮康唑为FDA-C类药物,可能致畸。禁用安鲁米特和密妥坦[62]

 

六、围手术期处理

 

(一)术前准备

1.充分术前评估,除常规检查外,尚需骨骼系统X线和骨密度评价骨质疏松和可能的骨折。

2.尽可能将血压控制在正常范围,血糖控制在10 mmol/L以下,纠正电解质和酸碱平衡紊乱,改善心脏功能。

3.术前应用广谱抗生素预防感染。

4. 注意少数患者存在精神心理障碍。

 

(二)糖皮质激素替代治疗和肾上腺危象的处理

1.皮质激素治疗

(1)指征

1)所有分泌皮质醇的病因肿瘤的切除;

2)库欣病、AIMAH、PPNAD行双侧肾上腺全切或一侧肾上腺全切、对侧次全切者;

3)亚临床CS,肾上腺偶发瘤术后肾上腺皮质功能低减者。

(2)给药原则:糖皮质激素的替代治疗目前尚无统一方案,不同医疗单位在用药习惯和经验方面可能存在差异,但应遵循下列基本原则:① 术中、手术当日静脉给予氢化可的松。② 术前酌情予地塞米松或醋酸可的松肌注。③ 术后禁食期间可选择静脉或肌注给予氢化可的松、地塞米松或醋酸可的松,进食后改为强的松口服。④ 皮质激素剂量逐渐递减至停药。遇疾病和生理应激因素或出现肾上腺皮质功能减退症状时应及时增加剂量 1/2~1倍,症状明显者静脉给予氢化可的松。

(3)给药方案举例

1)术前1天地塞米松2 mg 肌注,手术日术前地塞米松2 mg 肌注。

2)术中氢化可的松100~200 mg静脉滴注。

3)术后当日再静脉滴注氢化可的松100~200 mg。

4)术后第1天开始地塞米松2 mg 肌注 q.6h,逐日递减至 2 mg 肌注 q.12h,然后改为强的松口服,20~25 mg /d开始,据病情渐减量至10~15 mg /d出院,此后每4周减 2.5 mg,监测血浆皮质醇和ACTH,证实肾上腺皮质分泌功能恢复正常,方可减完停药,一般约需6~8个月左右。

2. 肾上腺危象的处理  术后病人可能出现肾上腺危象,表现为厌食、腹胀、恶心、呕吐、精神不振、疲乏嗜睡、肌肉僵痛、血压下降和体温上升。最初1~2小时内迅速静脉滴注氢化可的松100~200 mg,5~6小时内达500~600 mg,第2~3天可予氢化可的松300 mg,然后每日减少100mg;病人可能有血压下降和离子紊乱,应予以补液、应用血管活性药物病纠正离子紊乱。

 

七、预后和随访

   (一)预后

CS导致高血压、糖耐量降低、高脂血症和高凝状态等,心、脑血管疾病风险增加[75-78],并成为主要死因。重度CS者感染发生率可达50%,严重者可致死。骨质疏松、病理性骨折、精神认知障碍等难于完全恢复正常[79, 80]。CS有效治疗皮质醇恢复正常后标化死亡率可接近正常人群[81],但5年内仍有较高的心脑血管疾病发生率[82],而治疗后皮质醇症未纠正者,标化死亡率是正常人群3.8~5.0倍[83]。5年生存率肾上腺皮质腺瘤为90%,异位ACTH综合征51%,皮质癌为10%~23%[6]。异位ACTH分泌者,非肺部神经内分泌肿瘤或小细胞肺癌多预后不良,肺类癌预后较好[84]。儿童CS早期治疗可改善身高,但最终矮于正常人群[85]

    (二)随访

1. 随访原因   ①肿瘤有无残留;②库欣病复发率15%~20%;③隐匿性异位ACTH发生率20%,需继续寻找原发肿瘤;④监测下丘脑–垂体–肾上腺轴功能状态,调整激素替代剂量;⑤并发症的监测与控制;⑥PPNAD/Carney综合征其他伴随肿瘤的及早发现。

2. 随访内容  包括临床表现、生化指标(血常规、血糖、电解质、血脂等)、激素水平(ACTH、午夜血浆或唾液皮质醇、24h-UFC、LDDST、CRH-刺激试验)、CT/MRI扫描等。

3. 随访方案

  (1)推荐术后10~14天复查血尿生化及激素指标(激素替代者停药24h),CRH–刺激试验可判断垂体肿瘤是否残留等[86]。术后2周内血浆皮质醇低于50 nmol/L(1.8 μg/dL)可能是库欣病缓解的最佳指标。

  (2)每3个月检查激素水平,并结合临床症状判断丘脑–垂体–肾上腺轴分泌功能恢复情况,决定糖皮质激素剂量及停用与否,激素替代一般需>6月;此后每6~12月复查1次。

  (3)随访期限:库欣病10年以上;肾上腺腺瘤5年以上;异位ACTH综合征、AIMAH、PPNAD、皮质癌等终生随访。


                  八、库欣综合征的诊断流程图[6, 32, 52, 87]


临床可疑CS

排除医源性因素

24h-UFC≥2次

>5倍

≤5倍

排 除

CS

确 诊

不被抑制

>1.8μg/dl

● 48h-2mg-LDDST

 ● 过夜-1mg-LDDST

被抑制

≤1.8μg/dl

深夜唾液或

血浆皮质醇

唾液>145μg/dl

血浆>1.8 μg/dl

午夜血浆

≤1.8μg/dl

<5pg/ml

血浆ACTH

>15pg/ml

ACTH依赖性

ACTH非依赖性

肾上腺CT

肾上腺病变

无肾上腺病变

● 腺瘤

● 腺癌

● AIMAH

● PPNAD

● 医源性?

BIPSS

ACTH梯度

+

               ● HDDST-被抑制?

               ● CRH试验-有反应?

               ● 垂体MRI-腺瘤>5mm?

胸腹部CT/MR

库欣病

● 不确定或

● <5mm

+

-

异位ACTH

-

 


 

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发表于:2015-06-30 12:51

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