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男性低促性腺激素性性腺功能减退症的诊治

发表者:耿立果 7772人已读

转自爱爱医

    低促性腺激素性性腺功能减退症( hypogonadolropic hypogonadism,HH)是由下丘脑和(或)垂体异常,导致促性腺激素和性激素分泌减少,进而引起性腺功能减退的一组异质性疾病。其可以分为两大类,先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(congenital hypogonadolropic hypogonadism,CHH)和获得性低促性腺激素性性腺功能减退症( acquired hypogonadotropic hypogonadism,AHH)。CHH又可分为Kallmann综合征(Kallmann syndrome,KS)和嗅觉正常的CHH。广东省中医院珠海医院男科耿立果

目前发现的与HH相关的致病基因大约有14种,包括与GnRH神经元迁移有关的KAL1、FGFR1、PROKR2/PROK2以及CHD7,与GnRH分泌相关的KISSl/KISSR1、LEP/LEPR、TAC3/TACR3、PCSK1,以及与GnRH发挥作用相关的GNRHR等基因。不同类型的HH可由同一种致病基因引起,不同致病基因也可导致同一类型的HH。虽然HH的致病基因有所差异,但目前为止,对HH的治疗大多采用激素替代疗法。包括睾酮诱导青春期发育,人绒毛膜促性腺激素(hCG)/人重组FSH(rhFSH)、脉冲式GnRH诱导生精等治疗。同时对于隐睾、男性乳房发育等异常,还需采取手术治疗。

本文将对HH男性患者的诊断及治疗做一综述。

HH的诊断

大多数男性HH患者是成年后由于青春期启动异常或缺乏就诊,极少数是在婴幼儿期确诊。这种情况多发生于出生后存在单侧或双侧隐睾、小阴茎的男婴。在婴幼儿6个月以前做激素分泌测定,可明确诊断,因为1到3个月的婴幼儿,其FSH和LH水平分泌达到第一个高峰,在第6个月的时候,FSH和LH分泌降低,直到青春期才重新升高。因此,6个月以后的婴幼儿想要确诊促性腺激素缺乏,只能通过隐睾或小阴茎来推测,或者患儿有明确的指向某一综合征的病变,例如嗅觉缺失或镜像运动(KS)等。

男性超过14岁青春期发育不完全或仍未启动,称为青春期发育延迟。HH成年男性患者就诊多是由于小阴茎、睾丸容量小及第二性征缺如或发育不全。由于缺乏性激素的作用,患者骨骺闭合延迟,长骨过度生长,呈现类“宦官样”体征,臂展大于身长,骨龄延迟,骨密度降低,成人确诊者可伴有骨量减少、骨质疏松等。临床进行激素检查显示睾酮水平<3.5 nmol/L,促性腺激素水平降低。阴囊B超示睾丸容量降低。

确诊患者性腺功能低下后,需检查甲状腺、肾上腺、生长激素和催乳素水平,确定垂体分泌其他激素的功能情况。进行下丘脑-垂体区的MRI检查,排除其有无占位性、浸润性病变。行肾脏B超,检查有无肾脏畸形及发育不良。询问病史,有无家族史及重大疾病、慢性疾病史。

若患者仅有与促性腺激素及性腺激素缺乏的相关症状,则可诊断为单纯性嗅觉正常的CHH。若患者同时伴有嗅觉减退或缺失,则可诊断为KS。获得性HH患者常有多垂体激素缺乏和MRI异常表现。其功能性诱因包括重大疾病、过度节食、雄激素滥用、长期使用糖皮质激素、阿片类药物或精神类药物等。结构性病因包括大出血、颅咽管瘤、垂体瘤、辐射或浸润性病变等。

目前,基因诊断仅作为研究使用,但对于有明确家族史,或有指向某一综合征表现的患者,需进行基因检测。

HH的治疗

目前,HH的治疗措施主要为激素替代治疗,包括睾酮替代治疗、外源性hCC和(或)thFSH补充及脉冲式GnRH治疗隐睾及部分男性乳房发育患者,仍需要手术治疗。据统计,虽然GnRH或hCG治疗也可诱导睾丸下降,但对高位未降睾丸有效率低于20%,而睾丸固定术的成功率达95%,因此尽早行睾丸固定术,将其转移至较冷的阴囊环境,以最大限度保护睾丸的生精和发育能力,降低肿瘤的发生率。研究表明,2岁左右为最佳手术时间,过早干预可能会破坏睾丸血管蒂。严重的男性乳房发育,对药物治疗不敏感者,也需借助手术治疗。

以下主要介绍HH患者的药物治疗。

(一)青春期发育启动

1.睾酮治疗:目前,睾酮替代治疗作为12~13岁HH患者启动青春期发育的一线治疗。

(1)睾酮治疗的功能:

睾酮治疗主要是诱导患者青春发育和第二性征的出现,不能逆转患者的不育(见下文)。研究现,10%非持续应用睾酮替代治疗的患者出现了持续的性腺能减退症状的回转。因此,在对HH患者进行治疗时,应虑在青春期发育完善后停止治疗3~6个月,以评估患者性功能减退回转的可能性。

目前研究发现,替代治疗使睾酮浓度达到正常低限即可维持正常的性功能,但骨密度、肌量和血红蛋白浓度的恢复,则需要更高浓度的睾酮。一般来说,为改善代谢功能(脂代谢、胰岛素抵抗等),减少不良反应(红细胞增殖、情绪波动等),将大多数患者的睾酮浓度维持在15~20nmol/L。

(2)睾酮的使用方法:

睾酮治疗的剂型多种多样,包括肌肉注射制剂、口服制剂、经皮凝胶和贴剂等。肌肉注射制剂主要包括庚酸睾酮和环戊丙酸睾酮,均为长效制剂,其起始剂量为50~70 mg/月。随后每6个月加量1次,直到100~150 mg/月,3~4年后,加量至250 mg/3周。口服剂型是十一酸睾酮,起始剂量为40 mg,其半衰期短,在肠道中可转化为双氢睾酮,须与晚餐一起服用才能得到良好吸收。2~3年后开始加量,每6个月加量1次,直至最大剂量80 mg,3次/d。经皮凝胶包括1%睾酮强度的Testim?(美国宾夕法尼亚州,Malverr Auxilium Pharmaceuticals公司生产)、Testogel?(德国勒沃库森,Bayer Schering pharma公司生产)和2%睾酮强度的Tostran?(英国Calashiels,Prostrakan公司生产)。经皮贴剂有Androph?(布伦特福德.Glaxo Smith Kline公司生产),2.5 mg/d,为成人剂量。经皮凝胶和贴剂的使用经验尚不足,且局部可发生皮肤反应,在英国均未准予应用于青春期发育的诱导。

睾酮诱导青春期发育期间,须每3个月进行生长发育评估,以调整用药剂量,符合青春期发育的节律,避免睾酮过度替代及骨骺过早闭合,降低预期身高。一旦患者男性化诱导达到预期,即可使用任何剂型的睾酮,也可考虑每年2次皮下植入0.8~1.2 mg睾酮的治疗方法,但该方法需要小型手术,并有挤压、感染、局部纤维化和瘢痕形成等风险。

(3)睾酮治疗的不良反应及应对措施:

睾酮在外周可转化为双氢睾酮,其对雄激素受体的作用是睾酮的10倍,过多的双氢睾酮可导致红细胞增多症、痤疮、脂溢性皮炎、脱发和前列腺增生等并发症。研究发现,导致CAG重复序列变短的雄激素受体基因突变,可导致患者对雄激素的敏感性升高,此时需减少睾酮的用量,当红细胞压积>55%时,说明患者存在红细胞增多症,需将睾酮用量减少25%,若患者对用量调整反应不佳,须通过定期静脉放血进行治疗。

在睾酮或促性腺激素过度治疗的患者身上,可能会出现男性乳房发育,这可能是外周脂肪组织,尤其是乳房组织大量睾酮芳香化造成的。这可通过调整药物用量来逆转,但部分患者乳房组织对雌激素敏感性增高,虽然雌二醇在参考范围以内,仍需额外使用芳香化酶抑制剂,阿那曲唑1 mg/d,或雌二醇拮抗剂,他莫昔芬20 mg/d,早期应用可逆转男性乳房发育,但不可长期应用。对于严重的男性乳房发育,且对药物治疗不敏感者,应采取手术治疗。

睾酮治疗可增加前列腺容量,但不应大于同年龄性腺功能正常的对照组,睾酮治疗不增加前列腺特异性抗原(PSA)。目前,睾酮替代治疗与前列腺癌发生率的相关性尚元定论,且前列腺癌很少发生于青年男性。若患者出现前列腺或下尿路症状,且PSA升高2倍以上,甚至超过4 μg/L,需转至泌尿科进行全面的检查。

研究表明,代谢综合征(MS)与性腺功能减退之间存在内部联系,有报道指出MS患者中性腺功能减退发生率增加,同时睾酮水平降低患者更易患MS和糖尿病。与健康对照组相比,CHH患者腰围、血压、空腹血糖、胰岛素水平、甘油三酯等均明显升高,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)显著降低,而睾酮治疗会恶化这些指标,使MS发病率升高。但HDL-C降低是否会引起动脉粥样硬化尚无定论。另有研究发现,获得性性腺功能降低患者,其动脉僵硬度增加,睾酮治疗可改善动脉血管的功能和结构,但具体机制尚不清楚。因此,在进行睾酮治疗过程中,应检测心血管危险因素,并同时预防和治疗代谢综合征.

2.促性腺激素治疗:

有研究者提出,可否早期应用促性腺激素治疗促使睾丸发育,诱导青春期启动。研究发现,应用促性腺激素治疗,其第1年的主要作用为促使精原细胞成熟,增加血浆睾酮水平,但其有降低未来生精能力的不良反应,在睾丸固定术前使用hCG预治疗,可出现睾丸生殖细胞凋亡变化和睾丸炎症,这些症状在单独行睾丸固定术患者身上却没有发现。因此,目前不提倡前6个月婴幼儿模拟生理性促性腺激素突增。但又有研究显示,患HH的婴幼儿,在产后早期立用FSH和LH治疗,可增加睾丸容量和阴茎长度,提高血浆抑制素B和抗苗勒管激素水平,但对能否提高未来生殖潜能,仍未可知。因此,应用促性腺激素诱导青春期发育的可行性,仍需评估,但因本病为罕见病,为大样本统计研究带来了挑战。

(二)诱导生精

1.促性腺激素治疗:目前多采用促性腺激素治疗诱导患者生精,包括hCG和FSH。

(1)促性腺激素治疗的功能和用法:

hCG可促进睾酮合成,增宽曲细精管,增加精原细胞的数量。初始计量一般为1500 IU,皮下注射,2次/周,部分不敏感患者需加量至10000 IU,2次/周,以诱导正常睾酮水平。对无隐睾、治疗前睾丸容量较大的患者,单独应用hCG治疗就可诱导精子产生,这可能是由于该部分患者本身就残存一定FSH分泌的功能。对hCG治疗不敏感,或严重少精子及无精子症的患者,需要增加FSH治疗。

目前应用的是rhFSH,初始剂量为75 IU,皮下注射,隔日1次,若生精效果和睾丸发育不明显,可加量至150 IU,隔日注射1次,甚至150 IU/d。hCG+FSH治疗6~24个月后可使大部分患者睾丸容量增加,80%~95%患者精液中出现精子(睾丸未降者除外)。促性腺激素的传统给药方法为肌肉注射,但皮下给药也可,这大大增加了患者的依从性。

来自澳大利亚的Liu等通过对75例接受促性腺激素治疗的患者进行研究,发现该治疗可使50% HH男性患者生育。患者精液中出现精子的中位治疗时间为7.1个月,其妻子受孕的中位时间为28.2个月。治疗过程中,虽然精子浓度未达到正常,但仍可使其妻子怀孕,受孕的中位精子浓度为5×106~8×106。患者妻子受孕以后,至少需治疗至孕中期,此时胚胎稳定不易流产,同时还可留取患者精子进行冷冻保存,以备将来借助辅助生育技术,节约成本。对于近期准备再次生育的患者,可单独用hCG治疗,以保留其生育能力;近期不准备生育的患者,可恢复睾酮治疗。

(2)促性腺激素治疗的影响因素和有效指标:

影响促性腺激素治疗的因素有治疗前的睾丸容量、有无隐睾病史、性腺成熟度和既往雄激素治疗史。治疗前睾丸容量大小是促生精治疗和受孕时间的独立影响因素。既往雄激素治疗可延长诱导生精的时间,可能是雄激素诱导管周纤维化,直接抑制生精造成的。

近年来对抗苗勒管激素( anii-Mullerian hormone,AMH)的研究发现,睾丸中AMH的产生与雄激素和FSH密切相关,促性腺激素治疗早期,精液中AMH的升高可能预示后期生精效果较好。因此,可考虑将精液AMH浓度作为HH患者促性腺激素治疗效果的预测指标。

2.脉冲式GnRH治疗

(1)脉冲式GnRH治疗的方法:

脉冲式GnRH治疗也可诱导患者生精,解决不孕不育问题。GnRH主要通过可编程的便携式输液泵发挥作用。该装置安装在腹壁,皮下输注脉冲式GnRH,2h 1次,起始剂量为每个脉冲5μg,4周可加量1次,每次加量2 μg,直到血浆FSH和LH达到生理水平。在进行GnRH治疗期间,需6~8周检测1次血浆睾酮水平,一般在3~6个月后明显升高,18~139周以后精液中出现精子。

(2)脉冲式GnRH治疗的影响因素、疗效和不良反应:

影响脉冲式GnRH治疗效果的因素包括睾丸容量、隐睾病史、抑制素B等,其中抑制素B 60 ng/ml作为GnRH治疗后睾丸发育能力的节点。少数患者对GnRH治疗不敏感,多为携带KAL1基因突变的患者,可能是由于该突变破坏了GnRH信号转导通路。有证据表明,GnRH治疗对睾丸生长速度的作用优于促性腺激素治疗,但对睾丸最终容量、生精能力、精子浓度、受孕率等无明显优势。

脉冲式GnRH治疗需要永久性连接泵与皮下输注系统,不定时更换注射位置,防止感染,对患者生活有一定的影响。同时,该治疗价格昂贵,应根据患者意愿及具体情况,在促性腺激素治疗和GnRH治疗之间选择。

顽固性的少精子或无精子症患者,对促性腺激素治疗不敏感时,可借助辅助生殖技术,主要包括人工体外受精、人工宫腔内受精和卵细胞胞浆内单精子显微注射等技术。但在此之前,需进行遗传咨询。

总结

根据患者的临床表现、实验室检查及影像学检查,不难作出HH的诊断。目前对该类患者的药物治疗主要包括睾酮诱导青春期发育,以及促性腺激素治疗诱导生精。脉冲式GnRH治疗也可促使精子生成,但由于价格昂贵,需要小手术,应根据患者的具体情况进行选择。青少年患者进行睾酮的长期替代治疗时,应定期检测血睾酮浓度,以调整用量,防止骨骺过早闭合等不良反应。在患者青春期发育完全后,考虑短期停止治疗,以评估患者性腺机能减退回转的可能性。同时,由于MS与HH之间存在一定的关联,还需检测心血管危险因素。促性腺激素治疗中,AMH有望成为其效果的预测指标。对药物治疗不敏感患者,可借助于辅助生殖技术。

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发表于:2014-03-16 20:58

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