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医学科普

甲状腺疾病介绍--甲状腺疾病与优生优育

发表者:周荫保 人已读

一、甲状腺疾病与月经、生育:

(一)、甲亢与月经、生育:

1、过多的甲状腺激素对女性卵巢、生殖的影响:

新生儿Graves病的女性儿童,生殖系统并无受损,青春期甲亢病人的月经初潮时间是否受影响,报道不一致。天津医科大学总医院核医学科周荫保

患甲亢的女性雌激素结合球蛋白(SHBG)增加,在月经周期各阶段血浆雌激素升高,高出正常妇女的2~3倍,游离雌激素是否增加,尚不明确(男性甲亢雌激素增加),17-β雌二醇清除下降。女性睾酮生成并转化成雌二醇的速度增加,甲亢妇女月经滤泡期、黄体期血LH、FSH高于甲功正常者,机制不清,甲亢治疗后恢复。

2、甲亢对月经的影响:一组221名女性甲亢,58%有月经稀发或闭经,5%

月经频发。一组女性甲亢,月经不规律占64.7%,对照为17.2%。

一组214名女性甲亢的月经紊乱

甲亢对照

月经紊乱46/214 21.5%18/214 8.4%

经量减少24/46 52%3/18 16.6%

月经频发15/46 32.5%1/19 5.5%

月经稀发5/46 11%12/18 67%

经量过多2/46 4.5%2/18 11%

註:月经频发:两次月经间隔<21天。月经稀发:两次月经间隔>35天。月经量减少:较前出血量减少20%。月经量增多:较前出血量增加20%。经量过多:严重经期出血。闭经:停经超过3个月。

吸烟可加剧甲亢月经紊乱的发展,月经紊乱者中有50%是吸烟者,月经正常者中吸烟者仅为19%。月经紊乱者T4增高明显(相关性强),吸烟者更高,

T3未见相关性。

3、甲亢患者子宫内膜活检多数有排卵功能,但生育能力下降。一组52例甲亢女性,3名(5.8%)伴原发或继发不育。

(二)、甲减与月经、生育:

1、甲减对女性生殖功能的影响:呆小症患儿的生殖系统发育正常,说明胎儿时期的甲减对生殖器官的发育没有影响。幼年期甲减如未治疗,将导致性成熟障碍。青春期前的甲减可引起青春期延迟,及无排卵月经(无排卵引起雌激素撤退性出血)。甲减女性血浆睾酮、雌二醇下降,但游离部分增加,促性腺激素正常。下丘脑促甲状腺激素释放激素(TRH)升高引起TSH和PRL(泌乳素)分泌增加,可出现溢乳(因泌乳素升高)。甲状腺激素治疗后,这些异常可以消失。

2、甲减与月经、生育:妊娠合并甲减发生率为0.4%,甲减患者月经紊乱发生率高,58.6%,58%,68.2%等,约为正常人的3倍。严重甲减常伴性欲减退,排卵功能衰竭。妊娠甲减胎儿成活率低,轻度甲减仍可排卵、受孕。长期甲减可引起高泌乳素血症,引起卵巢功能下降,PRL轻度升高时,黄体孕酮水平不足。PRL较高时,月经稀发或闭经,甲状腺激素有效治疗可恢复。一组10例粘液性水肿患者,7例均有月经紊乱并无排卵,1例黄体功能不足。另一组16例甲减患者,仅有1例不育症。

150名26~34岁妇女,均有2年以上原发或继发于无排卵或黄体功能不足的不育症。全部进行400μg TRH兴奋试验,对亚临床甲减者进行胃复安PRL刺激试验。结果发现,亚临床甲减对月经不调特别是黄体期不足的不孕妇女,具有临床意义。

一组TSH升高的不孕症妇女,子宫内膜无周期性变化的发生率,高于TSH正常者。月经紊乱或怀孕困难妇女,应检查甲功。注意:T4对甲功正常的月经紊乱和不育症治疗无效。

3、甲肿与月经:一组87例甲肿甲功正常者,38人月经紊乱(43%),但仅测了T3、T4、TSH,未作FT3、FT4,可能混有亚临床甲减。在月经期、青春期、妊娠期、绝经期甲状腺可肿大。

二、妊娠甲状腺生理:

(一)、TBG的半衰期延长:正常不到1%的T3、T4成游离状态,其余(>99%)是与TBG相结合。妊娠早期,雌激素↑→TBG酰基化↑→TBG半衰期延长(15分钟→3天)→T3、T4↑(FT3、FT4无变化)。

(二)、碘缺乏:妊娠期肾功能的增强,加剧了碘的清除,如外源性碘供应不足,可造成循环中碘浓度下降,导致吸131碘率增加和甲肿。妊娠中期碘向胚胎运转加强,造成母体缺碘,如外源性碘供应不足,母体甲状腺碘泵生理性地优先供应母体,可造成胎儿缺碘,可导致克丁病。

(三)、绒毛膜促性腺激素(hCG)增高:hCG和TSH有相同的α亚单位,相似的β亚单位和相同的受体。妊娠早期血hCG增高,刺激TSH受体,增强了TSH的效应。特别是在葡萄胎或妊娠剧吐时,可出现甲状腺毒症的生化改变。

小结:

1、雌激素↑→TBG半衰期↑→T3、T4↑(FT3、FT4→)。

2、(肾排碘↑)+(碘向胎儿转移↑)→母体缺碘→(如不补碘)低碘优先母体→胎儿缺碘→克丁病孕期需补碘。

3、hCG↑→甲功↑→T3、T4↑→甲亢表现。

(四)、甲状腺脱碘酶的影响:甲状腺脱碘酶是激活或灭活T3、T4,调节T4向T3或rT3转化的重要因素,以保证靶组织内充足和稳定的T3供应。

Ι型脱碘酶:功能是使T4脱碘变成T3,此酶可通过胎盘至胎儿体内,在整个孕期此酶无变化。

Ⅱ型脱碘酶:功能同上,特别是在甲状腺激素供应不足时起作用。

Ⅲ型脱碘酶:功能是使T4脱碘成rT3(灭活),此酶存在于胎盘内,随孕期的延长而增多,导致T4向胎儿运转减少,加强了胎盘内碘向胎儿的运转。

小结:

I型脱碘酶→胎盘→胎儿T4→T3保证靶器官的T3供应。

Ⅱ型脱碘酶→胎盘→胎儿T4→T3保证靶器官的T3供应孕后期此酶活

性增强,导致血T4↓,TSH↑。另在甲减时活性↑。

Ⅲ型脱碘酶→胎盘T4→rT 3随胎龄活性↑,保证碘向胎儿转移。母体易缺碘。(按:T4向rT3转化,可以有碘的节余,而不增加T3的浓度,多余的碘可供给胎儿。妊娠中、后期胎儿已能合成甲状腺激素,已不依靠母体的甲状腺激素,而需要母体供应碘,此机制能保证胎儿的碘需要。)

(五)、孕期甲功的生化评价:

1、因FT3、FT4更能反映实际甲功状态,故评价孕妇甲功应根据FT3、FT4,而不根据T3、T4及TSH水平。

2、甲减时,开始合适的T4替代治疗剂量,FT3、FT4已正常,偶见TSH仍保持升高。甲亢时与此相反,甲功已恢复正常,而TSH仍受抑制。

3、妊娠后半期T4下降,可低于非妊娠正常值,TSH升高,不能认为是甲减。对原有甲减者也不必调整剂量。这是因为Ⅱ型脱碘酶的增加,使细胞内的T4向T3转化加强,增加了细胞内甲状腺激素的活性。

小结:

1、评价妊娠期甲功用FT3、FT4,不用T3、T4、TSH。

2、孕期甲亢、甲减治疗后FT3、FT4已正常,偶见TSH不恢复。

3、妊娠早期:T3、T4↑、TSH↓、TBG、hCG↑。

妊娠中后期:T3、T4↓TSH↑:Ⅱ型脱碘酶↑

妊娠甲功正常参考值

非妊娠妊早期妊中期妊晚期

FT4(pmol/L)11~23 11~22 11~19 7~15

TSH(mu/L)0~4 0~1.6 1~1.8 7~7.3

(六)、正常妊娠母亲甲功的调节:

1、雌激素增高→TBG↑(2~3倍)→(甲状腺激素结合增强)FT3、FT4↓(10%~15%)(至临界状态,缺碘时更明显)→TSH↑(在正常范围)→刺激甲状腺。孕6~10周出现,孕中期明显,持续到分娩。

2、HCG↑→刺激甲状腺→脑垂体受抑制→TSH↓(孕8~12周),20%孕妇TSH可低于正常值(其中10%可出现一过性甲状腺毒症,相当于所有孕妇的2%)。为孕期前3个月一过性出现的变化。

3、脱碘酶的变化:持续整个孕期尤为后半期的变化:

1)、Ι型脱碘酶(T4→T3)活性无变化;

2)、Ⅱ型脱碘酶(T4→T3)在母体T4↓时此酶活性↑,保证局部T3供应;

3)、Ⅲ型脱碘酶(T4→rT3)在胎盘表达,胎儿此酶活性高,导致T4低,rT3高。(保证胎儿的碘供应)

在孕初期短暂阶段,由孕前过度到孕期阶段,代谢随妊娠的进展而改变,为完成此过程,需要母体甲状腺增加激素的输出,当新的平衡达到时,激素需要的增加一直持续到妊娠结束。在碘供应充足时,上述调节甲状腺激素输出容易完成,以下情况可使上述调节困难:甲功受损、碘缺乏地区、孕妇碘摄入不足、患无症状的自体免疫性甲状腺疾病的孕妇、以前有甲减的孕妇。

小结:

1、妊娠期母体调节甲状腺激素输出增加,平衡后维持到分娩,碘充足时容易调节达到平衡。

2、母体调节困难的因素:甲功受损、碘缺乏、自体免疫性甲状腺疾病、患

甲减者。

(七)、人类甲状腺组织的发生:

孕16~17天,可见前咽层中位线上内陷的囊状物,向下移行,孕7周到达最终位置,孕8~9周形成甲状腺外形。甲状腺滤泡发育,前胶质阶段(7~13周),胶质发育阶段(13~14周),滤泡阶段(14周~)。孕5周甲状腺内可检测到Tg,孕12周甲状腺内可检测到活性碘(前胶质阶段),孕14周甲状腺内可检测到T4,孕10~12周在垂体中出现TSH。

(八)、胎儿甲状腺激素浓度:

脐带穿刺可测定胎儿血T4和TSH浓度。胎儿血清TT4在孕12周2μg/dL(25nmol/L),增加到妊娠结束时的10μg/dL(128nmol/L)。总T4的增加是由于肝脏合成TBG增加及胎儿合成T4增加。胎儿血清FT4也平行增加,孕12周为0.1ng/dL(1pmol/L),增加到妊娠结束时的1.5ng/dL(20pmol/L)。FT4增加是由于TSH生成的增加及甲状腺对TSH的反应。胎儿血清孕12周TT3为6ng/dL(0.1nmol/L),增加到妊娠结束时的45ng/dL(0.7nmol/L)。T3增加较少的原因是胎盘高水平的“Ⅲ酶”使T4很快转化为rT3。胎儿血清TSH在孕12周为4μU/L增加到妊娠结束时的8μU/L。

胎儿甲状腺激素浓度

孕早期孕后期

TT4 2μg/dL(25nmol/L)10ụg/dl(128nmol/L)

FT4 0.1ng/dL(1pmol/L)1.5ng/dL(20pmol/L)

TT3 6ng/dL(0,1nmol/L)45ng/dL(0.7nmol/L)

TSH 4μU/L 8μU/L

胎儿甲功和甲状腺激素的转化环境是独特的,在胎盘和胎儿肝脏中高活性的“Ⅲ酶”作用下,多数T4转化为rT3而失活,转化为T3的量很少。依赖T3发育的胎儿组织(如脑),是通过局部的“Ⅱ酶”将T4转化为T3来满足需要。

(九)、甲状腺激素通过胎盘的转运:

1、大脑发育最快的第一阶段:孕4~6个月,胎儿的脑神经元的增生、移行和器官化,所需的甲状腺激素几乎全部由母亲提供。此时如母亲严重低甲状腺激素血症,可使新生儿出现严重且不可逆的神经系统缺陷。(妊娠10~16周流产胎儿的脑组织中已发现甲状腺激素受体,再早是否存在?未见报道)。

2、大脑发育最快的第二阶段:孕7~9个月到生后2~3年,胎儿的脑神经胶质细胞的增生、移行和髓鞘形成,所需的甲状腺激素主要来源于胎儿本身。如妊娠晚期母亲低甲状腺激素血症,对胎儿大脑的损伤轻且是部分可逆的。在整个孕期,母亲、胎儿的甲状腺功能是自主调节的,由母亲转运的碘是胎儿产生甲状腺激素的原料。

(十)、母亲甲功对胎儿甲功的影响:

1、妊娠早期(10周前)胎儿的脑发育依赖母亲的T4,在细胞内转化为T3。母体低甲状腺激素血症对胎儿的脑发育有不利影响,如同时有缺碘,则更为严重。

2、妊娠早期以后,因胎膜对碘化酪氨酸通透性很差及胎盘脱碘酶的作用,母体T4很少通过胎盘(仅0.008%)。妊娠早期末,胎儿自主生成T3、T4、TSH、TBG,,并随孕期而升高。孕36周,胎儿T4、FT4达成人水平。因外周T4向T3转化不足及胎盘的T3脱碘故T3仍很低。

(十一)、妊娠剧吐:妊娠剧吐患者,因hCG增高和hCG促甲状腺活性成分的增加,40%出现FT4升高和/或TSH受抑制。短暂的甲状腺毒症不需抗甲状腺药物治疗,因甲状腺本身功能并无亢进。病程短有自限性,用抗甲状腺药药可能无效,大量用药对胎儿不利,可能造成胎儿甲低。妊娠剧吐表现为无甲肿、颤抖、眼征,TG-Ab、TPO-Ab、TR-Ab阴性,与甲亢有别。

三、妊娠甲状腺功能亢进症:

(一)、妊娠妇女甲状腺毒症发病率为1/1000,其中90%为Graves病。妊娠早期的甲状腺毒症,最可能的病因是妊娠剧吐和葡萄胎。典型的Greaves病表现,出现在妊娠早期和产褥期,在这之间可缓解,需减少用药量。妊娠中晚期,30%病人可能终止治疗。产后多数病人需增加剂量或重新开始治疗。

(二)、甲亢活动性的临床评价:因妊娠与甲亢症状有重叠,临床评价困难,包括:怕热、食欲增加、恶心、心悸、心动过速、颤抖、手掌温暖、甲肿、闭经等。

(三)、妊娠甲亢的预后:

1、妊娠前已控制的甲亢,母亲及胎儿预后最佳(按:应当是已经停药);

2、甲亢控制良好,母亲、胎儿预后良好(按:应当是甲功正常,仍服最低剂量。);

3、妊娠期甲功正常者预后居中(按:应当是甲功正常,但服治疗剂量。);

4、甲亢控制不良者,母亲、胎儿的并发症机会增多,如甲亢危象、心衰、妊娠高血压、小孕龄婴儿、早产、死产等(按:应当是服治疗剂量,甲功仍不正常。);

5、从未控制的甲亢孕妇,预后最差(按:应当是未治疗者)。

(四)、妊娠甲亢的治疗:

1、妊娠期、哺乳期或最近准备怀孕的妇女,均禁止131碘治疗。131碘可通过胎盘,造成胎儿甲状腺不可逆的损害。

2、手术:适用于药物治疗失败或甲肿有压迫症状或甲状腺癌,手术通常在妊娠中期进行。

3、妊娠期抗甲状腺药物的使用:

1)、未治疗甲亢妊娠的危险性:1989年181例妊娠甲亢,分为3组:孕前甲亢已控制(34);孕期甲亢得到控制(90);孕期甲亢未控制(57)。分娩低体重胎儿(<2500g)相对危险性(OR)与正常对照相比,第一组未增加;第二组2.4;第三组9.2,且子间更常见。

未发现胎儿年龄小于妊娠年龄的比率增加,有报道,孕期甲状腺毒症超过孕期30周,小年龄胎儿的比率增加(26.7%)(甲功正常者为7.7%)。

文献报道,甲亢未治疗妊娠死胎50%(4/8),甲亢治疗后甲功正常者死胎为0。充血性心衰前者为62%(5/8),后者仅1例。妊娠的前3个月,甲亢未治疗者,胎儿畸形发生率为6%(3/50),肛门闭锁、无脑畸形、唇裂。治疗中者为1.7%(2/117,耳窝畸形、脐突出),治疗甲功正常者为0(0/126)。

2、抗甲状腺药治疗的指征:

中、重度甲亢肯定需要抗甲状腺药治疗,对于甲功轻度升高而无症状的甲亢,可严密观察。如FT4正常上限为2.0ng/dl,病人为稍高于2.5ng/dl。

3、药物的选泽:丙硫或甲硫米唑是妊娠甲亢的一线用药,两药通过胎盘的量相似(与从前文献的观念相反),疗效相同,对胎儿的结果相似,用最小药量使FT4达到妊娠正常水平上限。应用心得安可能是安全的。

两种药物都能通过胎盘,造成胎儿甲减的机率相同,发病风险与药物剂量的相关性不强。药物不抑制Ⅱ或Ⅲ脱碘酶,只要碘供应充足,细胞内的T3能保持正常水平,保证了脑的发育。生产时服抗甲状腺药物,10%~20%的新生儿可出现短暂无症状甲减,第五天缓解。(注意:可能掩盖新生儿甲亢)1%~2%的新生儿有较小的甲状腺肿,但可迅速消失。

4、孕期甲亢母亲服抗甲状腺药治疗和手术治疗,其后代(儿童)的体格、心理、甲功、甲状腺大小等无差异。

5、治疗方案:

中度、重度甲亢确诊后,立即丙硫100mg q8h,严重甲亢应加大剂量甚致达600~800mg/天,以保持妊娠期甲功正常。轻度病例,应使用较低剂量。

妊娠前如使用甲硫咪唑,在妊娠前或妊娠的前3个月(器官发育期),应改用丙硫。

每月监测甲功,药量调整在FT4在正常上限或稍偏高水平。丙硫的剂量范围为100~450mg/天,他巴唑10~40mg/天。甲功改善后,丙硫应减量,到50~100mg/天时可停药。

6、甲亢治疗与胎儿甲功的关系:

母亲甲亢过度治疗可导致胎儿一过性(亚临床)甲减和甲肿,母亲FT4仍高时,未见此现象。

母亲与胎儿甲功之间存在较强的相关性:

母体FT4水平胎儿一过性甲功低减

正常值的上1/3 10%

正常值的下2/3 30%

低于正常值100%

任何抗甲状腺药物剂量和新生儿甲功之间无相关性,在需要的情况下,使用较大剂量抗甲状腺药,不会诱发胎儿甲功能低减。

不主张抗甲状腺药物联合T4治疗,因联合T4需加大抗甲状腺药用量,抗甲状腺药能通过胎盘,而T4不能通过胎盘,对胎儿不利。

(五)、哺乳期的抗甲状腺药物治疗:

1、药代动力学:

口服丙硫200mg后,4小时乳汁排泌量是服用剂量的0.025%(0.07~0.077%),是血清浓度的10%。如母亲服丙硫200mg Tid,相当于给婴儿149μg丙硫,对于4kg的婴儿,剂量等同于70kg的成人3mg/天的剂量。口服他巴唑和甲亢平乳汁分泌量较高,8小时他巴唑乳汁排泄量为口服剂量的0.1~0.17%,比丙硫高7倍。如母亲服他巴唑40mg,婴儿接受70μg,对于4kg的婴儿,剂量等同于70kg的成人1.2mg/天的剂量。近期发现,甲亢母亲服他巴唑20~30mg/天,服药2小时后婴儿血清他巴唑<0.03μg/dl,远低于正常治疗剂量范围。

2、临床研究:

1)、哺乳期母亲服他巴唑20mg/天,或丙硫600~750mg/天,对婴儿甲功没有明显影响。哺乳期母亲服他巴唑,对儿童的智力和身体发育无影响。哺乳期母亲服抗甲状腺药,未发现婴儿有过敏反应。

2)、母亲在哺乳期间服用他巴唑20mg/天,丙硫<450mg/天,无论是妊娠期间即服用或产后才开始服用,都是安全的。应在喂奶后立即服药,这样到下次喂奶可相隔3~4小时。检测母亲甲功以调整剂量,婴儿甲功不需检测。

3)、哺乳期服他巴唑对婴儿的影响:

过去认为服抗甲状腺药禁止哺乳,近期证实丙硫仅少量进入乳汁,哺乳期服用丙硫是安全的。文献报道1988~1998年139例甲亢哺乳服他巴唑者,51例孕期服他巴唑5~20mg/天,哺乳期服5mg/天。88例产后发现甲亢,从第3个月每日服他巴唑5~10mg,继续哺乳。证实,甲亢服他巴唑5~20mg/天哺乳,对婴儿的甲功、体格、智力发育无影响。

在甲亢服丙硫哺乳时,乳汁中丙硫含量<服药剂量的0.1%,甲亢哺乳期可服用丙硫50~300mg/天。88名服他巴唑哺乳病人,服药40mg后1小时,乳汁中他巴唑量为0.72±0.07μg/ml,服他巴唑15mg后2小时,乳汁为0.32±0.1μg/ml。他巴唑在乳汁中的半衰期为4.2±0.8小时,12小时后他巴唑的平均浓度下降至0.03±0.01μg/ml。母亲服他巴唑20mg,婴儿约接受35μg,相当于7kg重的5个月婴儿5μg/kg,目前证实,甲亢服他巴唑5~20mg/天哺乳,对婴儿的甲功、体格、智力发育无影响。

服用他巴唑哺乳的婴儿,在48~74个月时,体格发育、甲功、智商与对照组相似。

他巴唑和丙硫可以安全地用于哺乳妇女,母亲4周检查1次T4、TSH为宜。

附:

新生儿Graves病:活动性Graves病母亲的TRAb(半衰期21天),能通过胎盘,偶尔造成胎儿或新生儿的Graves病,发病风险为2~10%或更低,通常在产后7~10天出现症状,为一过性表现。

四、妊娠及新生儿甲状腺功能减退症:

(一)、概述:妊娠甲减发生率为9/1000,孕期甲减最常见的病因是桥本氏甲炎(131碘治疗后甲减除外)。2%~2.5%甲功正常的孕妇,TSH水平升高,孕期甲功筛查是有必要的。对于孕前已开始甲减治疗病人,应注意监测甲功。对于孕期新发现的甲减,应立即充分的T4替代治疗。建议剂量:甲炎甲减约1.9μg/Kg/日(理想体重);甲状腺切除甲减2.3μg/Kg/日。孕前甲减孕期剂量需增加30~50%,应尽早开始直至分娩,产后再逐渐减回到孕前水平。

文献报道(1991年)一组2000份孕妇血清,孕15~18周,2.5%(49名)TSH>6mU/L,其中6名有明显甲减,43名有代偿性甲功障碍,58%TPO-Ab阳性。

一组甲减女病人,孕前即诊为甲减,孕期服T4治疗,孕17周甲功仍不正常,TSH13.2mU/L(对照为1.4),T4 7.4μg/dl(对照10.6),FT4 0.7ng/dl(对照1.0)。8~10年后,所生儿童的智力、注意力、语言、阅读、学习成绩等,甲减母亲的儿童测试结果均不佳。

甲减但给以T4治疗甲功正常的母亲所生的儿童,与对照儿童的IQ值相似。未治疗的甲减母亲所生的儿童中,19%IQ值<86,而对照母亲所生的儿童中,仅5%。

77%的母亲有甲状腺自身抗体,说明慢性无症状性自体免疫性甲状腺病,是导致孕期低甲状腺素血症的最常见的原因。在孕期有不明显的低T4的妇女,在随后11年中,64%被证实有甲减,从孕期到确诊平均5年。

一篇报道得出结论:

即使孕妇的甲减是轻的、无症状的,也会使儿童的智力和学习成绩降低,自体免疫性甲状腺病是甲低的最常见原因,这些妇女最终发展为甲减(平均5年)。

甲减的妇女只要在孕期接受T4治疗,即使没有足够的剂量,后代的IQ值和学习成绩也不会受影响。

在孕早期进行甲减的筛查很重要,最好在怀孕后首次就诊时进行。

在很多国家,慢性自体免疫性甲状腺病和碘缺乏均是引起孕妇甲减的原因。

(二)、临床评价:妊娠甲减与正常妊娠症状有重叠,包括:甲肿、体重增加、水潴留、便秘、疲乏。另外,正常妊娠晚期T3、T4低,TSH高,应注意鉴别。

(三)、新生儿预后:未治疗的甲减与死产、早产、先天性异常及智商减低有关。妊娠早期未治疗的甲减,其后代7~9岁时,智商降低7个IQ分。而得到治疗者,其后代无异常(因T4能通过胎盘,保护了胎儿的脑组织)。妊娠早期,应尽快使孕妇甲功达到正常水平。Tg-Ab、TPO-Ab不通过胎盘,桥本氏甲炎母亲不会造成胎儿或新生儿甲减。阻断型TSH受体抗体可造成1/180000新生儿短暂甲功低下。

(四)、胎儿和(或)母亲低甲状腺激素血症对后代神经、智力的影响:

1、胎儿甲状腺发育异常(先天性甲减)(发育不全、异位)而母亲甲功正常,母亲甲状腺激素的进入能使胎儿循环甲状腺激素保持在正常水平,孕前期胎儿神经系统发育不受影响。孕中后期因胎儿甲状腺功能不足,神经系统发育将受影响(因此时母亲甲状腺激素通过胎盘减少),损伤程度决定于胎儿甲状腺缺陷严重程度。

2、胎儿甲功正常而母亲甲减,无论是孕早期或孕中后期,都会影响胎儿的神经发育。

3、母亲和胎儿的碘缺乏都会影响甲功,进而影响胎儿的脑发育。

(五)、文献提出孕期甲减筛查方案:孕早期(12~20周)测TPO-Ab、TSH。

1、TSH(正常),抗体(–):不处理。

2、TSH(绝对正常,<2mU/L),抗体(+):产后监测。

3、TSH(2~4mU/L),抗体(+):测FT4,如在相应孕期的低值,考虑T4治疗。

4、TSH(>4mU/L),无论抗体如何,T4治疗,测FT4、B超,产后监测。

(六)、散发性甲减患儿的神经、智力发育:

1、系统性先天性甲状腺功能减退症(CH)发病率为出生婴儿的1/5000~1/10000,表现为生长迟缓、粘液水肿。严重的脑损伤(发生在孕中期)可表现为强直、不协调、小脑性共济失调、斜视、感觉神经性耳聋,但CT、核磁均不能发现脑发育的形态学上的异常。

2、由于小婴儿缺乏特征性的临床表现,CH的诊断常被延误,仅有10%的婴儿在出生后的最初几个月被诊断,35%在三个月内诊断,70%在1年内诊断,100%在3~4年内诊断。

3、由于诊断和治疗不及时,CH的神经智力预后通常很差。651名CH婴儿,平均IQ值为76,仅有少数IQ值达到正常水平,无超过110~120者。3个月龄前得到诊断者,有78%的IQ值最少达到85。如3~6个月得到诊断者,仅有19%达到此水平。如在7月龄后诊断者,无一例达到此水平。

4、生前即发生CH的婴儿,即使早期使用T4治疗,仍常常表现神经智力方面的后遗症,包括精细动作和学习能力、学习成绩、社会活动能力低下。

5、CH者于出生后数日内症状未出现以前,早期给予T4治疗是最佳方案,可改善其生长、发育的预后。1974年新生儿CH筛查技术的建立,对早期发现及时治疗起到决定作用。对CH婴儿进行充分的治疗和监测,可有极好的预后,IQ值与对照组相似。否则,可能IQ值下降,运动技巧差,语言能力低下,学习障碍。

6、与IQ值降低有关的危险因素:

CH的病因学、低T4血清,诊断时骨骼发育已有延迟、开始治疗的时间、T4治疗的起始剂量及TT4达到预定目标(10μg/dl)所需的时间等。

文献建议应在出生后2周内开始治疗,T4的起始剂量10~15μg/kg/日,目标是血清T4达到正常值的上半部分,TSH值在正常值的下半部分。

(七)、治疗:

1、治疗母亲甲减补充T4是主要治疗,T4对妊娠、哺乳均安全,不大量进入乳汁、无致崎作用。开始治疗时2周检测甲功,在调整剂量期间4~6周检测,当剂量衡定后8~12周检测,临产前或产后应及时查甲功。部分甲减病人妊娠后需增加T4剂量,产后再减量。约80%甲减病人在妊娠前、后甲功保持正常而未调整剂。

2、新生儿甲减筛查能及时发现先天甲减患儿,及时治疗预后良好。

五、产后甲状腺炎:

(一)、发生在产后1年内,与TPO-Ab密切相关,为亚急性破坏性自身免疫状态。

(二)、典型表现:产后1~3月甲亢,3~8月甲低,1年后甲功正常。甲亢不需用抗甲状腺药,可用β-受体抑制剂,甲减可用T4治疗。少数病人可能永久性甲减,病人再妊娠时,70%可能再发生产后甲状腺炎。有的病人可仅表现甲亢或甲减,然后甲功恢复正常。

六、妊娠碘缺乏:

(一)、在食盐补碘的今天,1975-1990年(美国)统计,碘摄取实际是下降的,有15%的育龄妇女和7%的孕期妇女,尿碘排出量<50μg/L(轻度缺碘)。1990年统计,118个国家约15亿人存在碘缺乏,最少6.5亿人(世界人口的12%)受到地甲肿的危胁,4300万人由于缺碘表现智力障碍,其中1100万为克丁病。

WHO推荐成人供碘量为150μg/天,孕妇200μg/天。

(二)、孕期母体生理性缺碘:因肾脏排出碘增加及母亲的碘向胎儿转移,导致孕期母体缺碘。在碘充足情况下可生理性代偿,但在缺碘情况下,产生相对的低甲状腺激素血症,甲肿形成。孕期母亲、胎儿甲肿的发生与缺碘有直接关系,在孕期坚持补碘可预防母亲、胎儿的甲肿的发生。

(三)、评价由于缺碘导致甲状腺兴奋性增强的指标:游离T4减低的程度、

T3分泌的相对优先度(血T3/T4比值↑)、TSH↑(一般保持在正常范围内)、Tg的↑,Tg是妊娠期甲肿形成的非常有用的预后判断指标。

(四)、碘缺乏与神经精神智力的发育:

1、胎儿期及生后的早期大脑发育需要甲状腺素,而甲状腺激素的合成需要碘,如在大脑发育关键时段严重缺碘,影响了甲状腺激素的合成,将导致不可逆的神经精神智力发育缺陷,智力低下。1993年,世界上约有1/3人口受到碘缺乏的影响,这是可以避免的智力发育障碍的最常见的原因。严重碘缺乏(摄入<20μg/日)地方性克丁病异常多。

2、缺碘地区克丁病的表现:

1)、以神经系统损伤为主:智力低下(平均IQ值约29)、聋哑、斜视、锥体和锥体外系综合征。而甲减和甲肿较少见。本型是在孕早期(聋)及孕中期大脑发育受到损害,小脑损害是在出生后(缺碘、甲减)。在孕中期以前,最好在孕前纠正缺碘,可防止神经损害。

2)、以甲减为主,甲功损害,身材矮小,性成熟延迟,粘液性水肿。不常见甲肿及神经系统表现,此型由非洲报道。

3)、在轻度或中度缺碘地区,甲功正常的学龄期儿童,也可表现学习能力的损害。新生儿一过性甲减或一过性TSH↑,提示在围产期有一些轻度的脑损害。出生后的轻度甲减也可使获得认知能力和学习成绩下降。

七、先天性甲状腺功能减退症:

(一)、简介:过去对先天性甲状腺功能减退症(CH)有多项分类名称:克丁病、地方性克丁病、散发性克丁病、甲状腺肿性克丁病等。地方性克丁病是指地甲肿地区的甲状腺肿性克丁病,碘缺乏是主要原因。1850年,Thomas Curling首先描述了散发性克丁病与地方性克丁病的差异。目前对CH的定义是,任何出生时即出现的甲状腺功能低下。20世纪70年代,散发性克丁病为新生儿的1:5000~10000。胎儿发育期间和2~3岁时,脑和智力的发育取决于甲状腺激素,任何治疗的延误将降低最终的IQ。一组51例严重CH患儿,出生后7个月以前治疗的22例中10人平均IQ在90以上。出生7个月后治疗的29人中,只有2人IQ在90以上。另一组报道,生后3个月之前治疗的儿童,80%IQ大于90,而3个月以后治疗的仅为45%。早期诊断和治疗非常重要。

(二)、新生儿筛查:

1、20世纪60~70年代,TSH和甲状腺激素放免(RIA)技术的发展,促进了人类胎儿期及产前甲状腺功能的研究。发现TSH不能通过胎盘,母亲的甲状腺激素向胎儿转运很有限,胎儿的垂体-甲状腺系统独立发挥作用。

2、1975年开始,加拿大、英国、美国、欧洲等开展了滤纸滴血TSH的RIA法新生儿CH筛查。至1992年全世界已筛查了近5000万婴儿。2002年有关国家统计,年筛查2400万婴儿,CH平均患病率1:3500~4000,每年6000~8000名婴儿确诊CH。

3、、婴儿出生后遇到迅速降温刺激,TSH升高造成生理性甲状腺活性增高。新生儿检测的最佳时机为出生后3~5天,此时TSH生理高峰已过。过早测定会造成假阳性结果,大多数筛查的假阳性与确诊数之比为3~5:1。

4、产后3~5天时筛查,TSH升高的阳性结果为20~25mU/L。

5、由于技术因素、生后TSH的延迟升高、下丘脑-垂体性甲状腺功能减退症(缺乏TSH)等原因,筛查可能漏诊5%的新生儿CH。

6、一组报道,675名治疗的CH婴儿,570名对照,病儿的IQ平均减少6.3。决定预后最重要的因素是甲状腺素的剂量和开始治疗时间。

(三)、先天性甲减的分类:

1、甲状腺发育不良:相对患病率70%,包括异位甲状腺45%,甲状腺发育不良(不全)25%,多见于女婴,女男比2:1。约2%为家族性基因突变。

2、甲状腺激素生成障碍:相对患病率20%,包括,TSH无反应、碘的转运缺陷、有机化缺陷、甲状腺球蛋白缺陷、碘化酪氨酸脱碘缺陷等。

3、短暂甲状腺功能减退症:相对患病率4%(低T4和TSH升高)原因有母体TSH受体阻断抗体、母体服抗甲状腺药物、母、婴爆露于碘或有机碘复合物,如胺碘酮等。药物性甲减病程1~2周,TSH受体阻断抗体半衰期约2周,病程1~4个月。如病情严重和/或持续1~2周以上,应当治疗。

4、短暂高促甲状腺素血症(T4正常):较少见,通常是短暂的轻微甲状腺分泌受阻。由于甲状腺发育不良、甲状腺激素合成异常、存在TSH受体阻断抗体等。

5、特发性高促甲状腺素血症:由日本提出,罕见。新生儿检出率1:18000。生后2~7周TSH升高(17~77mU/L),T3、T4、FT4正常,吸131碘率正常,未发现TSH受体抗体。6个月内11/16人TSH自发恢复正常,无激素合成障碍。5~7年后,3/16人出现轻度甲肿,原因不详。

先天甲减并发其他先天异常患病率增加,为7%~20%(普通人群为3.2%)。包括先天性心脏病、髋部脱位、腭裂、Down综合征、18三倍体和畸形综合征。

6、下丘脑-垂体性甲状腺功能减退症:相对患病率5%,是CH的重要病因,发病率为新生儿1:20000~1:50000,新生儿筛查通常不能发现(因TSH不高)。

相关异常有无脑畸形、前脑无叶畸形、中隔-眼发育不良、中间叶畸形综合征、垂体萎缩/发育不全、单个或多个垂体激素缺乏等。

7、导致甲状腺激素合成或作用缺陷的先天异常:

1)、TSH无反应:罕见,TSH受体失活突变。AR遗传,有CH,无甲肿。

2)、碘转运缺陷:钠/碘协同转运基因突变。罕见,AR遗传,有CH,有

甲肿,唾液腺、胃不凝聚碘。

3)、有机化缺陷:TPO基因突变,H2O2生成缺陷。新生儿1:4万,AR遗

传,有CH,有甲肿,过氯酸盐释放阳性。

4)、Pendred综合征:氯/碘转运蛋白基因突变。新生儿1:5万,AR遗

传,CH不定,有甲肿,耳聋-缄默症,过氯酸盐释放阳性。

5)、Tg缺陷:低Tg且对TSH无反应。新生儿1:4万,AR遗传,有CH,

有甲肿。

6)、碘化酪氨酸脱碘酶缺陷:碘化酪氨酸脱碘酶基因突变。罕见,AR遗

传,有CH,有甲肿,高RAIU伴早释放,高MIT,给DIT后脱碘障碍。

7)、甲状腺激素抵抗:甲状腺激素核受体β基因突变90%,协同因素缺

陷10%。新生儿1:10万,AD或散发,有甲肿。外周抵抗,TSH降低,T3、T4升高,临床甲减。垂体抵抗,TSH升高,T3、T4升高,临床甲亢。

註:AR:常染色体隐性遗传;CH:先天性甲减;RAIU:放射性碘摄取;Tg:甲状腺球蛋白;MIT:单碘酪氨酸;DIT:双碘酪氨酸。

(四)、先天性甲减的诊断:

1、临床症状和体征对早期诊断无帮助,仅5%以临床资料确诊。早期CH的表现有高胆红素血症延长7天以上、声音嘶哑、腹部膨出、脐疝、张力减低、后囱较大、巨舌症、甲肿。

2、血清筛查阳性结果可确诊:新生儿期血清T4<84nmol/L(6.5μg/dl),TSH>9mU/L(9μU/ml),提示甲减。确诊的CH,90%TSH>50mU/L,75%的T4<84nmol/L,20%患儿T4为84~165nmol/L(6.5~13μg/dl),TSH>30mU/L。3%~5%患儿T4为正常低限(84~165nmol/L),而TSH仅轻度升高(9~30mU/L)。这些TSH升高延缓病例,需重复检测以明确CH诊断。T3、rT3对诊断CH实用价值有限。FT4渐代替T4测定,应建立各自的正常值

3、新生儿CH需立即治疗以保证达到最佳IQ值,此时不可能明确病因。鉴别诊断可推迟到2~3岁,此时可安全停用1~2月甲状腺素,进行确诊检查。

4、新生儿行核素和超声检查,可明确甲状腺发育不良、异位甲状腺,选择

123碘可减少辐射,也可以用99m鍀(能被甲状腺摄取,但不能被有机化)。

由于TSH受体和泵碘机制缺陷,或存在母亲TSH受体抗体(TBAb),婴儿可出现低同位素摄取和扫描甲状腺不显像。母亲有自身免疫甲状腺病史,母婴均应测定TBAb。

5、血清Tg测定,无Tg说明无同位素摄取婴儿是甲状腺发育不全。显像正常婴儿是Tg合成障碍。甲状腺激素合成缺陷而Tg合成不受累的CH,Tg明显增高(>1000 pmol/L)。下球脑-垂体性甲减的特点是,T4(FT4)低,TSH正常或低,应查垂体功能。

(五)、治疗:

1、新生儿甲状腺筛查的目地是尽早开始足够的甲状腺激素替代治疗,脑发育依赖甲状腺激素最关键时期是出生6个月和2~3岁。如缺乏甲状腺激素,IQ可减少30分或更多。

2、CH的确诊应在产后2~3天内进行,但无条件进行扫描和超声检查。

3、脑发育的关键激素是T3,70%的脑皮质T3来自局部T4脱碘,左甲状腺素钠是最理想的替代治疗药。

4、T4剂量10~15μg/kg,2周内使T4(FT4)达正常中值以上水平,TSH受抑制需2~3周。

5、先天性甲低T4治疗的起始剂量:

83名新生儿甲低(男20)T4治疗起始剂量分3组:

第1组:(常规量)(42人):6.0~8.0μg/kg/天(18~24μg/3kg)。

第2组:(21人):8.1~10.0μg/kg/天(24.3~30μg/3kg)。

第3组:(20人):10.1~15.0μg/kg/天(30.3~45/3kg)。

结果:(4岁时检查智商和生长情况)

全量表IQ分数第3组显著高于第1组:

(1)(2)(3)

88±13 94±13 98±9

三个组的身高、体重、骨龄均在正常范围,大剂量组未见骨龄超前。

三个组治疗4周后,激素水平均达到理想的T4水平,但只第3组TSH达正常水平。

新生儿先天性甲减早期采用高剂量T4治疗,4岁时可得到较好的智力结果,包括语言和操作,并能缩小严重甲减和中度甲减之间发育的差距。

大剂量T4治疗不影响生长和骨龄,没有理由害怕治疗过量。

八、《妊娠和产后甲状腺疾病管理指南》(2014)摘要:

1、应建立妊娠早、中、晚期甲功指标特定值:

中国孕妇甲功参考值

TSH(mIU/L)FT4(pmol/L)

试剂早期中期晚期早期中期晚期

﹟DPC 0.13-3.93 0.26-3.5 0.42-3.85 12.00-23.34 11.20-21.46 9.80-18.20

Abbott 0.03-3.60 0.27-3.80 0.28-5.07 11.49-18.84 9.74-17.15 9.63~18.33

Roche 0.05-5.17 0.39-5.22 0.60-6.84 12.91-22.35 9.81-17.26 9.12-15.71

Baery 0.03-4.51 0.05-4.50 0.47-4.54 11.80-21.00 10.60-17.60 9.20-16.70

#:不同试剂盒。

按:为了便于分析,以TSH和FT4最高值和平均值解读上表:

最高值

TSH FT4

试剂早期中期晚期早期中期晚期

DPC 3.93 3.5 3.85 23.34 21.46 18.20

Abbott 3.60 3.80 5.07 18.84 17.15 18.33

Roche 5.17 5.22 6.84 22.35 17.26 15.71

Baerv 4.51 4.50 4.54 21.00 17.60 16.70

平均值

TSH FT4

试剂早期中期晚期早期中期晚期

DPC 2.04 1.88 2.13 17.70 16.33 14.00

Abbott 1.81 2.05 2.99 15.16 13.44 13.96

Roche 2.61 2.80 3.72 17.63 16.50 12.14

Baera 2.22 2.27 2.50 16.40 14.10 12.95

由上表可看出,孕早期FT4偏高,晚期偏低。TSH孕早期偏低,晚期偏高。

2、妊娠期甲减确定后,应立即L-T4治疗,TSH要尽早达到以下指标:(mIU/L)早期0.1~0.25中期0.2~3.0晚期0.3~3.0

3、TSH>10 mIU/L,应按甲减处理。TPO-Ab阳性的亚临床甲减,推荐L-T4治疗。

4、临床甲减妇女妊娠前应将TSH控制在<2.5mIU/L。(按:无甲减的甲功正常妇女,是否也按次要求?)

5、妊娠低甲状腺素血症(FT 4低5%~10%,TSH正常,抗体阴性),对妊娠影响不明确,不推荐L-T4治疗。

6、产后甲状腺炎的甲状腺毒症期,不用抗甲状腺治疗,发现甲减要及时L-T4治疗。

7、妊娠甲亢综合征(SGH)是由于胎盘分泌hCG过多,不主张抗甲状腺药治疗。

8、妊娠甲亢早期服丙硫,以后改他巴唑,不加L-T4。

9、有既往或当前有Graves甲亢,妊娠20~24周查TRAb有助评价妊娠结局。(按:TRAb是刺激抗体和抑制抗体的总称,再加上药盒的稳定性以及人体的特异性等诸多因素,评价其对妊娠结局的影响时,要以临床为主,避免“唯抗体伦”。

10、妊娠、哺乳妇女每天碘摄入量至少250μg。除正常饮食外,每天需补碘150μg。同时应避免高碘药物,每天摄碘>500~1100μg有导致胎儿甲减的风险。

11、妊娠甲状腺结节和甲状腺癌与非妊娠的预后相同,手术可待产后进行。甲状腺癌可用L-T4治疗,TSH控制在0.1~1.5mIU/L。

12、分化型甲状腺癌妊娠前曾用131碘治疗,对妊娠和后代均无风险,应在

131碘6个月后妊娠。

13、新生儿筛查在生后48小时~4天进行,足跟血TSH阳性值为10~20mIU/L。TSH>9mIU/L,FT4<7.7pmol/L(0.6ng/dl)为先天性甲减标准,应尽快L-T4治疗。

14、早妊(8周前)甲状腺功能筛查,TSH、FT4、TPOAb:

TSH FT4 TPOAb处理

→→—不需处理

→→+“单纯抗体阳性”,不需处理

→↓—“单纯低T4血症”,不需处理

↑→—“亚临床甲减”,不需处理@

↑→+“亚临床甲减”,T4治疗

↑↓“临床甲减”,T4治疗

↓→“亚临床甲亢”,不需处理#

↓↑“临床甲亢”,抗甲状腺药治疗#

15、妊娠24~28周测TRAb,高滴度可致新生儿1~4个月的一过性甲亢。

16、妊娠期要保证碘摄入量,每日最少250μg,除正常饮食外尚需补充150μg碘,饮食补充难达到此目的,可补充含碘营养物。

17、新生儿先天性甲减的筛查方法:

(筛查方式)TSH初筛T4初筛(TSH随访)TSH、T4联合初筛

原发性甲减Y Y Y

继发性甲减N Y Y

亚临床甲减Y N Y

迟发型TSH增高N Y N

Y:可发现N:不能发现

18、先天性甲减儿出生后应在2周内开始治疗,2周内将T4调整到正常值,1月内将TSH调整到正常值。

19、新生儿甲亢病情危重,死亡率高,要用抗甲状腺药、皮质激素、碘溶液、β-受体抑制剂及全身支持、对症治疗等积极治疗。

20、甲亢母亲哺乳可服丙硫或甲巯咪唑。

按:哺乳期小常识:

1、产后应以母乳喂养为主,但也要在产后尽早训练新生儿适应接受奶瓶牛奶或奶粉哺乳,以备万一不能母乳喂养时,改用奶瓶喂养。否则在无法或不能母乳喂养时,婴儿不接受奶瓶牛奶或奶粉,造成哺乳困难。

2、产后哺乳母亲的体位要注意卧位与坐位相结合,让婴儿习惯两种

哺乳体位。如一直用卧位哺乳,一旦没有卧位条件,孩子坐位不吃奶,造成喂养困难。

3、在哺乳期母亲应注意补充含碘食物,因母体和婴儿都需要足够的碘补充。

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发表于:2018-10-24 08:39

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